评估 IONIS-TTR Rx 在家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 中的长期安全性和有效性的扩展研究
2023年11月17日 更新者：Ionis Pharmaceuticals, Inc.
一项评估 ISIS 420915 在家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 患者中的长期安全性和有效性的开放标签扩展研究
本研究评估了 IONIS-TTR Rx 在家族性淀粉样多发性神经病患者中延长剂量的安全性和耐受性。
研究概览
详细说明
家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 是一种罕见的遗传性疾病，由甲状腺素运载蛋白 (TTR) 蛋白突变引起。 TTR 由肝脏制造并分泌到血液中。 TTR 突变导致它错误折叠并沉积在多个器官中，从而导致 FAP。
IONIS-TTR Rx 是一种反义药物，旨在减少肝脏产生的突变体和正常 TTR 的数量。 据预测，减少 TTR 蛋白的量将导致 TTR 沉积物形成减少，从而减缓或阻止疾病进展。
本研究评估了 IONIS-TTR Rx 在家族性淀粉样多发性神经病患者中延长剂量的安全性和耐受性。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
135
阶段
- 第三阶段
扩展访问
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联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Rio de Janeiro、巴西、CEP 21941913
- Federal University of Rio de Janeiro - University Hospital
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Sao Paulo、巴西
- AACD
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Munster、德国、48149
- UKM; Universitätsklinikum Münster, Klinik für Transplantationsmedizin
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Pavia、意大利、27100
- Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche - Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Sicily
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Messina、Sicily、意大利、98124
- Universita Degli Studi Di Messina - Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Gaetano Martino"
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Creteil、法国、94000
- CHU Henri Mondor - Department of Neurology
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Le Kremlin Bicetre、法国、94275
- CHU Bicetre Aphp French Referral Center for FAP/Cornamyl Network
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California
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Orange、California、美国、92868
- University of California, Irvine
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University School of Medicine
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Johns Hopkins University Bayview Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston University School of Medicine - Amyloid Treatment & Research Program
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai Medical Center
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center - The Neurological Institute
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Penn Presbyterian Medical Center
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London、英国、NW3 2PF
- University College London - National Amyloidosis Centre
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Lisbon、葡萄牙、1649-035
- CHLN - Hospital de Santa Maria
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Porto、葡萄牙、4099-001
- CHP-HGSA, Unidade Clinica de Paramiloidose
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitari Vall d' Hebron
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Buenos Aires、阿根廷
- Fleni
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 在 ISIS 420915-CS2 中圆满完成剂量和疗效评估
排除标准：
- 任何可能使患者不适合参与或干扰患者参与和/或完成研究的新情况或现有情况恶化
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：以前 安慰剂-Inotersen 300 毫克
参与者每周接受一次 300 毫克 (mg)inotersen 皮下 (SC) 剂量，持续长达 260 周。
该组包括在之前的研究 ISIS 420915-CS2 (NCT01737398) 中接受inotersen 匹配安慰剂的参与者。
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伊诺特生SC
其他名称：
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实验性的：以前 Inotersen-Inotersen 300 毫克
参与者每周接受一次皮下注射 300 毫克inotersen，持续长达 260 周。
在先前的研究 - ISIS 420915-CS2 中接受inotersen 的参与者也包括在该组中。
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伊诺特生SC
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生治疗紧急不良事件 (TEAE)、严重 TEAE 和与研究药物相关的 TEAE 的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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不良事件 (AE) 是任何不利的和意外的征兆（例如，包括临床上显着的异常实验室发现）、症状或与研究药物产品的研究或使用暂时相关的疾病，无论 AE 是否被认为与研究药物产品。
TEAE 被定义为在接受研究药物后发生的不良事件。
SAE 是任何不良的医学事件，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致持续或严重的残疾/无能力、导致先天性异常/出生缺陷，或者是重要的医学事件。
报告研究者评估的被认为与研究药物相关的 TEAE。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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生命体征与基线相比发生变化的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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生命体征包括血压、心率、呼吸频率和体温。
仅报告至少有一名参与者参加活动的类别。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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体重从基线变化的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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正如方案中预先规定的那样，体重较基线发生变化的参与者百分比报告为 2 个类别，较基线减少 ≥ 7% 和较基线增加 ≥ 7%。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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实验室测试值与基线相比具有临床显着变化的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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临床实验室测试包括化学分析、血液学分析和尿液分析。
任何超出正常范围的值都将被标记以供研究人员注意，他们将评估标记的值是否具有临床意义。
仅报告至少有一名参与者参加活动的类别。
肌酐清除率的正常范围男性为 110 至 150 mL/min，女性为 100 至 130 mL/min。
正常尿蛋白与肌酐 (P/C) 比率 = <0.2。
丙氨酸转氨酶 (ALT) 的正常范围是每升 4 至 36 个单位 (U/L)。
血小板正常范围=140×10^9/L至400×10^9/L。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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使用心电图 (ECG) 确定的使用弗里德里希亚公式 (QTcF) 校正的 QT 间期相对于基线发生变化的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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基线的正常 QTcF 定义为男性≤450 毫秒 (ms) 或女性≤470 毫秒。
报告了 QT 间期超出正常范围的参与者的百分比。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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使用伴随药物治疗神经和心血管系统疾病的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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伴随疗法是在签署知情同意书和治疗神经和心血管系统疾病的最后一次治疗后访视之间施用的任何非方案指定的药物或物质（包括非处方药、草药和维生素补充剂）。
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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根据视力变化评估的眼科检查基线变化的参与者百分比
大体时间：从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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从首次服用研究药物到 260 周的治疗期后 3 个月（最多约 272 周）
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通过视网膜电图测量的光检测能力相对于基线发生变化的参与者百分比
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 78 周和第 156 周时改良神经病变损伤评分 (mNIS)+7 综合评分相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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MNIS+7 综合评分是神经损伤的衡量指标，可评估肌肉无力、感觉、反射、神经传导和自主神经功能。
mNIS+7 综合评分的范围为 -22.32 至 346.32，较高的 mNIS+7 综合评分表明疾病恶化。
相对于基线的积极变化表明多发性神经病损伤恶化。
使用重复测量混合效应模型 (MMRM) 进行分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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MNIS +7 组件的基线变化：第 78 周和第 156 周的心率到深呼吸评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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深呼吸心率是一种定量自主神经测试，使用 CASE IV 仪器测量参与者在深呼吸后心率的变化。
该组件的得分范围为 0 到 3.72 分。
较高的分数表示受损。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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MNIS +7 组件相对于基线的变化：第 78 周和第 156 周的神经传导评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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神经传导测试是测量预选神经传导属性的定量测试。
该组件的得分范围是 0 到 18.6 分。
较高的分数表示受损。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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MNIS +7 组件相对于基线的变化：第 78 周和第 156 周的热痛感觉评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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热痛感觉测试使用 CASE IV 仪器执行标准化的心理物理测量，以确定对热的反应的疼痛感觉阈值。
该组件的最高分数为 0 至 40 分。
较高的分数表示受损。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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MNIS +7 组件相对于基线的变化：第 78 周和第 156 周的触压感官评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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Touch-Pressure Sensory 测试使用 CASE IV 仪器执行标准化的心理物理测量，以确定响应触摸的压力感觉阈值。
该组件的评分范围是 0 到 40 分。
较高的分数表示受损。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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第 4 年和第 5 年第 52 周神经病变损伤 (NIS) 综合评分相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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NIS 评分是衡量神经功能障碍的指标。
NIS 分数的范围为 0 到 244，较高的 NIS 分数表示较低的功能。
从基线的积极变化表明恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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NIS 组件相对于基线的变化：第 4 年和第 5 年第 52 周的颅神经评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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脑神经评估包括测试第 3 和第 6 神经以及面部、上颚和舌头无力。
该组件的分数范围是 0 到 40 分。
较高的分数表示恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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NIS 组件相对于基线的变化：第 4 年和第 5 年第 52 周的肌肉无力评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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肌肉无力包括测试 19 种肌肉运动。
该组件的得分范围是 0 到 152 分。
较高的分数表示恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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NIS 组件相对于基线的变化：第 4 年和第 5 年第 52 周的反射分数
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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反射分数涉及测试 5 种对刺激的反射。
该组件的评分范围是 0 到 20 分。
较高的分数表示恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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NIS 组件相对于基线的变化：第 4 年和第 5 年第 52 周的感官评分
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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感官评分基于分别对食指和大脚趾进行 4 次刺激测试。
该组件的得分范围为 0 到 32 分。
较高的分数表示受损。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 4 年和第 5 年的第 52 周
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第 78 周和第 156 周时诺福克生活质量-糖尿病神经病变 (QOL-DN) 问卷总分相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2）、第 78 周和第 156 周以及每个后续治疗年结束时（第 4 年和第 5 年的第 52 周）
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Norfolk QoL-DN 评分是衡量身体功能/大纤维神经病变、症状、日常生活活动、小纤维神经病变和自主神经病变的指标。
诺福克 QoL-DN 总分的范围为 -4 至 136，诺福克 QoL-DN 得分越高表明 QoL 越差。
基线的积极变化表明 QoL 恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2）、第 78 周和第 156 周以及每个后续治疗年结束时（第 4 年和第 5 年的第 52 周）
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诺福克 QoL-DN 身体机能/大纤维神经病变领域评分相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周以及第 4 年的第 52 周
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诺福克 QoL-DN 身体机能/大纤维神经病变领域得分是诺福克 QoL-DN 总问卷的一个子得分。
诺福克 QoL-DN 身体机能/大纤维神经病变领域得分的范围为 -4 至 56，诺福克 QoL-DN 领域得分越高表明生活质量 (QoL) 越差。
基线的积极变化表明 QoL 恶化。
MMRM 用于分析。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周以及第 4 年的第 52 周
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第 78 周和第 156 周时修正体重指数 (mBMI) 相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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BMI=体重（公斤）/[身高（米）^2]。
mBMI 是 BMI 乘以血清白蛋白 (g/L)。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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第 78 周和第 156 周时身体质量指数 (BMI) 相对于基线的变化
大体时间：基线，第 78 周和第 156 周
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BMI=体重（公斤）/[身高（米）^2]。
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基线，第 78 周和第 156 周
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多发性神经病残疾 (PND) 评分相对于基线发生变化的参与者百分比
大体时间：基线、第 78 周和第 156 周以及随后每个治疗年末（每年的第 52 周）
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PND 评分定义为 I = 无运动障碍的四肢感觉障碍； II = 在不需要助行器的情况下行走困难； III = 走路需要一根手杖或一根拐杖； IV = 需要两根拐杖或两根拐杖。
V = 需要轮椅或患者卧床不起。
相对于基准值的变化被归类为：改善、未改变、恶化和未知。
与基线相比发生变化的参与者的百分比在此结果测量中按类别显示。
仅报告至少有一名参与者参加活动的类别。
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基线、第 78 周和第 156 周以及随后每个治疗年末（每年的第 52 周）
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心肌病-ECHO (CM-ECHO) 组中超声心动图 (ECHO) 的整体纵向应变 (GLS) 相对于基线的百分比变化
大体时间：基线，第 78 周和第 156 周
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ECHO 的 GLS 是心脏收缩功能的量度。
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基线，第 78 周和第 156 周
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CS3 ECHO 亚组中 ECHO 的 GLS 基线变化百分比
大体时间：第 78 和 156 周
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ECHO 的 GLS 是心脏收缩功能的量度。
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第 78 和 156 周
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甲状腺素运载蛋白 (TTR) 水平相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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测量血清中转甲状腺素蛋白的浓度。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2），第 78 周和第 156 周
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视黄醇结合蛋白 4 (RBP4) 水平相对于基线的变化
大体时间：基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2）、第 78 周和第 156 周，以及每个后续治疗年结束时（第 4 年和第 5 年的第 52 周）
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测量血清中的 RBP4 蛋白浓度。
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基线（基线是先前研究的基线 - 研究 CS2）、第 78 周和第 156 周，以及每个后续治疗年结束时（第 4 年和第 5 年的第 52 周）
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Ctrough：ISIS 420915 的谷血浆浓度
大体时间：在第 1、43、85、120、176、267、358、449、540、631、722、813、904、995、1086、1268 天给药前；第 4 年的第 1359 天和第 1450 天；第 5 年第 1632、1723 和 1814 天
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在第 1、43、85、120、176、267、358、449、540、631、722、813、904、995、1086、1268 天给药前；第 4 年的第 1359 天和第 1450 天；第 5 年第 1632、1723 和 1814 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Brannagan TH, Coelho T, Wang AK, Polydefkis MJ, Dyck PJ, Berk JL, Drachman B, Gorevic P, Whelan C, Conceicao I, Plante-Bordeneuve V, Merlini G, Obici L, Plana JMC, Gamez J, Kristen AV, Mazzeo A, Gentile L, Narayana A, Olugemo K, Aquino P, Benson MD, Gertz M; NEURO-T. T. R. Open-Label Extension Investigators. Long-term efficacy and safety of inotersen for hereditary transthyretin amyloidosis: NEURO-TTR open-label extension 3-year update. J Neurol. 2022 Dec;269(12):6416-6427. doi: 10.1007/s00415-022-11276-8. Epub 2022 Jul 31.
- Karam C, Brown D, Yang M, Done N, Zhu JJ, Greatsinger A, Bozas A, Vera-Llonch M, Signorovitch J. Long-term treatment effects of inotersen on health-related quality of life in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy: Analysis of the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):438-446. doi: 10.1002/mus.27675. Epub 2022 Aug 4.
- Yarlas A, Lovley A, McCausland K, Brown D, Vera-Llonch M, Conceicao I, Karam C, Khella S, Obici L, Waddington-Cruz M. Early Data on Long-term Impact of Inotersen on Quality-of-Life in Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy: Open-Label Extension of NEURO-TTR. Neurol Ther. 2021 Dec;10(2):865-886. doi: 10.1007/s40120-021-00268-x. Epub 2021 Aug 5.
- Brannagan TH, Wang AK, Coelho T, Waddington Cruz M, Polydefkis MJ, Dyck PJ, Plante-Bordeneuve V, Berk JL, Barroso F, Merlini G, Conceicao I, Hughes SG, Kwoh J, Jung SW, Guthrie S, Pollock M, Benson MD, Gertz M; NEURO-TTR open-label extension investigators. Early data on long-term efficacy and safety of inotersen in patients with hereditary transthyretin amyloidosis: a 2-year update from the open-label extension of the NEURO-TTR trial. Eur J Neurol. 2020 Aug;27(8):1374-1381. doi: 10.1111/ene.14285. Epub 2020 May 29.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年6月26日
初级完成 (实际的)
2020年9月11日
研究完成 (实际的)
2021年1月7日
研究注册日期
首次提交
2014年6月12日
首先提交符合 QC 标准的
2014年6月24日
首次发布 (估计的)
2014年6月26日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年11月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年11月17日
最后验证
2023年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ISIS 420915-CS3
- 2013-004561-13 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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