沙丙蝶呤二盐酸盐治疗苯丙酮尿症的成人大脑和神经心理功能

苯丙酮尿症 (PKU, OMIM 261600) 是一种常染色体隐性遗传病，在美国约有 1:11,000 人患病。 在 PKU 中，负责肝酶苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 的基因突变导致苯丙氨酸 (Phe) 向酪氨酸 (Tyr) 的转化减少或不存在，随后导致血浆 Phe 浓度升高和 Tyr 浓度降低（Scriver 和 Kaufman , 2001). 未经治疗的 PKU 会导致 6-12 个月大的进行性神经功能衰退（Koch 等人，1971）。 即使早期发现并使用 Phe 限制饮食进行治疗，患者也会随着年龄的增长出现神经认知缺陷（Waisbren 等人，1994 年）和精神障碍（Brumm 等人，2010 年；Bilder 等人，2013 年；Weglage 等人，2013 年）以及通过磁共振成像 (MRI) 检测到的白质异常（Mastrangelo 等人，2015 年）。

在接受治疗的 PKU 中，神经心理功能与暴露于升高的血液苯丙氨酸水平有关（Jahja 等人；. 2017;和降低血酪氨酸 (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001)。 然而，这些生物标志物给认知和情绪健康带来风险的程度差异很大，一些人出现严重缺陷，而另一些人尽管血液中的苯丙氨酸或酪氨酸水平同样高但功能正常（Rajabi、Waisbren 和 Levy，2016 年；Manti等人，2017 年）。 一种解释是血液中的 Phe 和 Tyr 并不代表大脑中的暴露（Diamond 等人，1997 年；Surtees 和 Blau，2000 年）。

此前，我们报道了一种使用二维位移相关磁共振波谱 (COSY)（Thomas 等人，2001 年）测量 PKU 脑 Phe 和脑 Tyr 的改进方法（Waisbren 等人，2016 年）。 这允许明确识别由于光谱重叠而使用传统 MRS 方法无法检测到的脑代谢物。 通过在不同的回波时间获得多次采集，第二个化学位移域允许通过两个化学位移而不是仅基于不同质子组的标量耦合来识别代谢物。 因此，代谢物的浓度显示在三维空间中。 通过在三个维度上可视化 COSY 数据，可以测量本来会被较大共振掩盖的较小共振（图 1）。 可以使用这种方法评估不同的大脑区域，分离白质和灰质组织，因为可以使用较小的体素。

在我们之前的研究中，我们证明了 COSY 可用于量化 PKU 治疗成人两个大脑区域的大脑 Phe 和大脑 Tyr，而不需要苯丙氨酸负荷。 我们还研究了这些生物标志物与神经心理功能之间的关系，发现关联在预期的方向，较高的脑 Phe 和较低的脑 Tyr 与较差的功能相关（Waisbren 等人，2016 年）。

此处报告的研究目的是检查服用沙丙蝶呤二盐酸盐（BH4 或 Kuvan）的患者血液和大脑中 Phe 和 Tyr 浓度之间的关系，并评估这些生物标志物与神经心理功能之间的关系。