Il cervello e il funzionamento neuropsicologico negli adulti con fenilchetonuria trattata con sapropterina dicloridrato

La fenilchetonuria (PKU, OMIM 261600), una malattia autosomica recessiva, colpisce circa 1:11.000 individui negli Stati Uniti. Nella PKU, le mutazioni nel gene responsabile dell'enzima epatico fenilalanina idrossilasi (PAH) determinano una conversione ridotta o assente della fenilalanina (Phe) in tirosina (Tyr) e successivamente a concentrazioni plasmatiche elevate di Phe e concentrazioni ridotte di Tyr (Scriver e Kaufman , 2001). La PKU non trattata determina un declino neurologico progressivo entro i 6-12 mesi di età (Koch et al, 1971). Anche con la diagnosi precoce e il trattamento con una dieta a basso contenuto di Phe, i pazienti manifestano deficit neurocognitivi (Waisbren et al, 1994) e disturbi psichiatrici man mano che invecchiano (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) così come le anomalie della sostanza bianca rilevate attraverso la risonanza magnetica (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

Nella PKU trattata, il funzionamento neuropsicologico è associato all'esposizione a livelli elevati di fenilalanina nel sangue (Jahja et a;. 2017; e diminuzione della tirosina nel sangue (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Tuttavia, la misura in cui questi biomarcatori conferiscono rischi al benessere cognitivo ed emotivo varia notevolmente, con alcuni individui che presentano gravi deficit e altri che funzionano normalmente nonostante livelli di fenilalanina ugualmente elevati o livelli di tirosina impoveriti nel sangue (Rajabi, Waisbren e Levy, 2016; Manti et al., 2017). Una spiegazione è che il sangue Phe e Tyr non rappresentano l'esposizione nel cervello (Diamond et al, 1997; Surtees e Blau, 2000).

In precedenza, abbiamo riportato un metodo migliorato per misurare il cervello Phe e il cervello Tyr in PKU (Waisbren et al, 2016) utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica correlata a spostamento bidimensionale (COSY) (Thomas et al, 2001). Ciò consente l'identificazione inequivocabile di metaboliti cerebrali che non è stato possibile rilevare utilizzando metodi MRS convenzionali a causa della sovrapposizione spettrale. Ottenendo acquisizioni multiple a diversi tempi di eco, un secondo dominio di spostamento chimico consente di identificare i metaboliti mediante due spostamenti chimici invece di uno solo basato sull'accoppiamento scalare di diversi gruppi di protoni. La concentrazione del metabolita è quindi mostrata nella terza dimensione. Visualizzando i dati COSY in tre dimensioni, è possibile misurare risonanze più piccole che sarebbero state oscurate da risonanze più grandi (Figura 1). Diverse regioni del cervello, che separano il tessuto della materia bianca e grigia, possono essere valutate con questo metodo poiché è possibile utilizzare un voxel più piccolo.

Nel nostro studio precedente, abbiamo dimostrato che COSY potrebbe essere utilizzato per quantificare la Phe cerebrale e la Tyr cerebrale in due regioni cerebrali negli adulti con PKU trattata senza la necessità di un carico di fenilalanina. Abbiamo anche esaminato la relazione tra questi biomarcatori e il funzionamento neuropsicologico e abbiamo scoperto che le associazioni erano nella direzione prevista, con Phe cerebrale superiore e Tyr cerebrale inferiore correlati a un funzionamento peggiore (Waisbren et al, 2016).

Gli obiettivi dello studio qui riportato erano di esaminare le relazioni tra le concentrazioni ematiche e cerebrali di Phe e Tyr in pazienti trattati con sapropterina dicloridrato (BH4 o Kuvan) e di valutare le relazioni tra questi biomarcatori e il funzionamento neuropsicologico.