Hjernen og neuropsykologisk funktion hos voksne med sapropterindihydrochlorid-behandlet phenylketonuri

Phenylketonuri (PKU, OMIM 261600), en autosomal recessiv lidelse, rammer ca. 1:11.000 individer i USA. I PKU resulterer mutationer i genet ansvarligt for leverenzymet phenylalaninhydroxylase (PAH) i reduceret eller manglende omdannelse af phenylalanin (Phe) til tyrosin (Tyr) og efterfølgende til forhøjede plasmakoncentrationer af Phe og reducerede koncentrationer af Tyr (Scriver og Kaufman) , 2001). Ubehandlet PKU resulterer i progressivt, neurologisk fald ved 6-12 måneders alderen (Koch et al, 1971). Selv med tidlig opdagelse og behandling med en Phe-begrænset diæt oplever patienter neurokognitive underskud (Waisbren et al, 1994) og psykiatriske forstyrrelser, når de bliver ældre (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) samt abnormiteter i hvidt stof påvist gennem magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

Ved behandlet PKU er neuropsykologisk funktion forbundet med eksponering for forhøjede phenylalaninniveauer i blodet (Jahja et a;. 2017; og nedsat tyrosin i blodet (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). I hvilken udstrækning disse biomarkører giver risici for kognitivt og følelsesmæssigt velvære varierer dog dramatisk, hvor nogle individer oplever alvorlige underskud, og andre fungerer normalt på trods af lige høje phenylalanin- eller udtømte tyrosinniveauer i blodet (Rajabi, Waisbren og Levy, 2016; Manti et al., 2017). En forklaring er, at blodet Phe og Tyr ikke repræsenterer eksponering i hjernen (Diamond et al, 1997; Surtees og Blau, 2000).

Tidligere rapporterede vi om en forbedret metode til måling af hjerne Phe og hjerne Tyr i PKU (Waisbren et al, 2016) ved hjælp af todimensional skift korreleret magnetisk resonansspektroskopi (COSY) (Thomas et al, 2001). Dette giver mulighed for entydig identifikation af cerebrale metabolitter, der ikke kunne påvises ved hjælp af konventionelle MRS-metoder på grund af spektral overlapning. Ved at opnå flere akkvisitioner på forskellige ekkotidspunkter giver et andet kemisk skiftdomæne mulighed for, at metabolitter kan identificeres ved to kemiske skift i stedet for kun én baseret på skalarkobling af forskellige protongrupper. Koncentrationen af ​​metabolitten er derfor vist i den tredje dimension. Ved at visualisere COSY-dataene i tre dimensioner kan mindre resonanser, der ville være blevet sløret af større resonanser, måles (figur 1). Forskellige hjerneregioner, der adskiller hvidt og gråt stofvæv, kan vurderes med denne metode, da en mindre voxel kan bruges.

I vores tidligere undersøgelse viste vi, at COZY kunne bruges til at kvantificere hjernen Phe og hjernen Tyr i to hjerneregioner hos voksne med behandlet PKU uden behov for en phenylalaninbelastning. Vi undersøgte også forholdet mellem disse biomarkører og neuropsykologisk funktion og fandt, at associationer var i den forventede retning, med højere hjerne-Phe og lavere hjerne-Tyr relateret til dårligere funktion (Waisbren et al, 2016).

Formålet med undersøgelsen rapporteret her var at undersøge sammenhængen mellem blod- og hjernekoncentrationer af Phe og Tyr hos patienter på sapropterindihydrochlorid (BH4 eller Kuvan) og at vurdere sammenhængen mellem disse biomarkører og neuropsykologisk funktion.