De hersenen en het neuropsychologisch functioneren bij volwassenen met sapropterinedihydrochloride behandeld met fenylketonurie

Fenylketonurie (PKU, OMIM 261600), een autosomaal recessieve aandoening, treft ongeveer 1:11.000 personen in de Verenigde Staten. Bij PKU resulteren mutaties in het gen dat verantwoordelijk is voor het leverenzym fenylalaninehydroxylase (PAH) in verminderde of afwezige omzetting van fenylalanine (Phe) in tyrosine (Tyr) en vervolgens in verhoogde plasmaconcentraties van Phe en verlaagde concentraties van Tyr (Scriver en Kaufman , 2001). Onbehandelde PKU resulteert in progressieve, neurologische achteruitgang op de leeftijd van 6-12 maanden (Koch et al, 1971). Zelfs met vroege detectie en behandeling met een Phe-beperkt dieet, ervaren patiënten neurocognitieve stoornissen (Waisbren et al, 1994) en psychiatrische stoornissen naarmate ze ouder worden (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) evenals afwijkingen in de witte stof gedetecteerd door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

Bij behandelde PKU is het neuropsychologisch functioneren geassocieerd met blootstelling aan verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed (Jahja et a;. 2017; en verminderde bloedtyrosine (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). De mate waarin deze biomarkers risico's met zich meebrengen voor het cognitief en emotioneel welzijn varieert echter enorm, waarbij sommige personen ernstige tekorten ervaren en anderen normaal functioneren ondanks even hoge fenylalanine- of verarmde tyrosinespiegels in het bloed (Rajabi, Waisbren en Levy, 2016; Manti e.a., 2017). Een verklaring is dat bloed Phe en Tyr geen blootstelling in de hersenen vertegenwoordigen (Diamond et al, 1997; Surtees en Blau, 2000).

Eerder rapporteerden we over een verbeterde methode voor het meten van hersen-Phe en hersen-Tyr bij PKU (Waisbren et al, 2016) met behulp van tweedimensionale verschuivingsgecorreleerde magnetische resonantiespectroscopie (COSY) (Thomas et al, 2001). Dit maakt de ondubbelzinnige identificatie mogelijk van cerebrale metabolieten die niet konden worden gedetecteerd met conventionele MRS-methoden vanwege spectrale overlap. Door meerdere acquisities op verschillende echotijden te verkrijgen, zorgt een tweede domein voor chemische verschuiving ervoor dat metabolieten kunnen worden geïdentificeerd door twee chemische verschuivingen in plaats van slechts één op basis van scalaire koppeling van verschillende protongroepen. De concentratie van de metaboliet wordt daarom weergegeven in de derde dimensie. Door de COSY-gegevens in drie dimensies te visualiseren, kunnen kleinere resonanties worden gemeten die door grotere resonanties zouden zijn verdoezeld (Figuur 1). Verschillende hersengebieden, die witte en grijze stof scheiden, kunnen met deze methode worden beoordeeld, aangezien een kleinere voxel kan worden gebruikt.

In onze vorige studie hebben we aangetoond dat COSY kan worden gebruikt om Phe en Tyr in de hersenen te kwantificeren in twee hersengebieden bij volwassenen met behandelde PKU zonder dat een lading fenylalanine nodig is. We onderzochten ook de relatie tussen deze biomarkers en het neuropsychologisch functioneren en ontdekten dat de associaties in de verwachte richting waren, met hogere hersenen Phe en lagere hersenen Tyr gerelateerd aan slechter functioneren (Waisbren et al, 2016).

De doelstellingen van de hier gerapporteerde studie waren om de relaties tussen bloed- en hersenconcentraties van Phe en Tyr te onderzoeken bij patiënten die sapropterinedihydrochloride (BH4 of Kuvan) gebruiken en om de relaties tussen deze biomarkers en neuropsychologisch functioneren te beoordelen.