O cérebro e o funcionamento neuropsicológico em adultos com fenilcetonúria tratada com dicloridrato de sapropterina

A fenilcetonúria (PKU, OMIM 261600), um distúrbio autossômico recessivo, afeta aproximadamente 1:11.000 indivíduos nos Estados Unidos. Na PKU, mutações no gene responsável pela enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH) resultam em conversão reduzida ou ausente de fenilalanina (Phe) em tirosina (Tyr) e subsequentemente em concentrações plasmáticas elevadas de Phe e concentrações reduzidas de Tyr (Scriver e Kaufman , 2001). A PKU não tratada resulta em declínio neurológico progressivo por volta dos 6-12 meses de idade (Koch et al, 1971). Mesmo com detecção precoce e tratamento com uma dieta restrita em Phe, os pacientes apresentam déficits neurocognitivos (Waisbren et al, 1994) e distúrbios psiquiátricos à medida que envelhecem (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) bem como anormalidades da substância branca detectadas por ressonância magnética (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

Na PKU tratada, o funcionamento neuropsicológico está associado à exposição a níveis elevados de fenilalanina no sangue (Jahja et a;. 2017; e diminuição da tirosina sanguínea (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). No entanto, a extensão em que esses biomarcadores conferem riscos ao bem-estar cognitivo e emocional varia drasticamente, com alguns indivíduos experimentando déficits graves e outros funcionando normalmente, apesar de níveis igualmente elevados de fenilalanina ou tirosina empobrecida no sangue (Rajabi, Waisbren e Levy, 2016; Manti e outros, 2017). Uma explicação é que Phe e Tyr no sangue não representam exposição no cérebro (Diamond et al, 1997; Surtees e Blau, 2000).

Anteriormente, relatamos um método aprimorado para medir Phe cerebral e Tyr cerebral em PKU (Waisbren et al, 2016) usando espectroscopia de ressonância magnética correlacionada com deslocamento bidimensional (COSY) (Thomas et al, 2001). Isso permite a identificação inequívoca de metabólitos cerebrais que não puderam ser detectados usando métodos MRS convencionais devido à sobreposição espectral. Ao obter múltiplas aquisições em diferentes tempos de eco, um segundo domínio de deslocamento químico permite que os metabólitos sejam identificados por dois deslocamentos químicos em vez de apenas um baseado no acoplamento escalar de diferentes grupos de prótons. A concentração do metabólito é, portanto, mostrada na terceira dimensão. Ao visualizar os dados COSY em três dimensões, ressonâncias menores que seriam obscurecidas por ressonâncias maiores podem ser medidas (Figura 1). Diferentes regiões do cérebro, separando o tecido da substância branca e cinzenta, podem ser avaliadas com este método, pois um voxel menor pode ser usado.

Em nosso estudo anterior, demonstramos que o COSY poderia ser usado para quantificar Phe cerebral e Tyr cerebral em duas regiões cerebrais em adultos com PKU tratada sem a necessidade de uma carga de fenilalanina. Também examinamos a relação entre esses biomarcadores e o funcionamento neuropsicológico e descobrimos que as associações estavam na direção esperada, com maior Phe cerebral e menor Tyr cerebral relacionados a um funcionamento pior (Waisbren et al, 2016).

Os objetivos do estudo aqui relatado foram examinar as relações entre as concentrações sanguíneas e cerebrais de Phe e Tyr em pacientes em uso de dicloridrato de sapropterina (BH4 ou Kuvan) e avaliar as relações entre esses biomarcadores e o funcionamento neuropsicológico.