Aivot ja neuropsykologinen toiminta aikuisilla, joilla on sapropteriinidihydrokloridilla hoidettu fenyyliketonuria

Fenyyliketonuria (PKU, OMIM 261600), autosomaalinen resessiivinen häiriö, vaikuttaa noin 1:11 000 ihmiseen Yhdysvalloissa. PKU:ssa maksaentsyymin fenyylialaniinihydroksylaasi (PAH) -entsyymin geenin mutaatiot johtavat fenyylialaniinin (Phe) vähentymiseen tai puuttumiseen tyrosiiniksi (Tyr) ja sen jälkeen kohonneisiin plasman Phe-pitoisuuksiin ja alentuneisiin Tyr-pitoisuuksiin (Scriver ja Kaufman). , 2001). Hoitamaton PKU johtaa progressiiviseen, neurologiseen laskuun 6-12 kuukauden iässä (Koch et ai., 1971). Jopa varhaisessa havaitsemisessa ja Phe-rajoitetun ruokavalion hoidossa potilailla on neurokognitiivisia puutteita (Waisbren et al, 1994) ja psykiatrisia häiriöitä vanhetessaan (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013). sekä magneettikuvauksella (MRI) havaitut valkoisen aineen poikkeavuudet (Mastrangelo et al, 2015).

Hoidetussa PKU:ssa neuropsykologinen toiminta liittyy altistumiseen kohonneille veren fenyylialaniinitasoille (Jahja et a;. 2017; ja alentunut veren tyrosiini (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Kuitenkin se, missä määrin nämä biomarkkerit aiheuttavat riskejä kognitiiviselle ja emotionaaliselle hyvinvoinnille, vaihtelee dramaattisesti: joillakin yksilöillä on vakavia puutteita ja toiset toimivat normaalisti huolimatta yhtä korkeista fenyylialaniini- tai tyrosiinipitoisuuksista veressä (Rajabi, Waisbren ja Levy, 2016; Manti et al, 2017). Yksi selitys on, että veren Phe ja Tyr eivät edusta altistumista aivoissa (Diamond et al, 1997; Surtees ja Blau, 2000).

Aiemmin raportoimme parannetusta menetelmästä aivojen Phe:n ja aivojen Tyr:n mittaamiseksi PKU:ssa (Waisbren et al, 2016) käyttämällä kaksiulotteisen siirtymän korreloitua magneettiresonanssispektroskopiaa (COSY) (Thomas et al, 2001). Tämä mahdollistaa aivojen metaboliittien yksiselitteisen tunnistamisen, joita ei voitu havaita tavanomaisilla MRS-menetelmillä spektrin päällekkäisyyden vuoksi. Saavuttamalla useita hankintoja eri kaikuaikoina, toinen kemiallinen siirtymäalue mahdollistaa metaboliittien tunnistamisen kahdella kemiallisella siirrolla yhden sijasta, joka perustuu eri protoniryhmien skalaarikytkemiseen. Tämän vuoksi metaboliitin pitoisuus esitetään kolmannessa ulottuvuudessa. Visualisoimalla COZY-data kolmessa ulottuvuudessa voidaan mitata pienempiä resonansseja, jotka suuremmat resonanssit olisivat peittäneet (kuva 1). Tällä menetelmällä voidaan arvioida eri aivoalueita, jotka erottavat valkoisen ja harmaan aineen kudoksen, koska voidaan käyttää pienempää vokselia.

Edellisessä tutkimuksessamme osoitimme, että COZY:tä voidaan käyttää aivojen Phe:n ja aivojen Tyr:n kvantifiointiin kahdella aivoalueella aikuisilla, joilla on hoidettu PKU ilman fenyylialaniinikuormituksen tarvetta. Tutkimme myös näiden biomarkkerien ja neuropsykologisen toiminnan välistä suhdetta ja havaitsimme, että assosiaatiot olivat odotettuun suuntaan, korkeampi aivojen Phe ja pienempi aivojen Tyr liittyvät huonompaan toimintaan (Waisbren et al, 2016).

Tässä raportoidussa tutkimuksessa pyrittiin tutkimaan sapropteriinidihydrokloridia (BH4 tai Kuvan) saaneiden potilaiden veren ja aivojen Phe- ja Tyr-pitoisuuksien välisiä suhteita sekä arvioida näiden biomarkkerien ja neuropsykologisen toiminnan välisiä suhteita.