Мозг и нейропсихологическое функционирование у взрослых с фенилкетонурией при лечении сапроптерина дигидрохлоридом

Фенилкетонурия (ФКУ, OMIM 261600), аутосомно-рецессивное заболевание, поражает примерно 1:11 000 человек в Соединенных Штатах. При фенилкетонурии мутации в гене, ответственном за фермент печени фенилаланингидроксилазу (ФАУ), приводят к уменьшению или отсутствию превращения фенилаланина (Phe) в тирозин (Tyr) и впоследствии к повышению концентрации Phe в плазме и снижению концентрации Tyr (Scriver and Kaufman). , 2001). Отсутствие лечения ФКУ приводит к прогрессирующему неврологическому ухудшению в возрасте 6-12 месяцев (Koch et al, 1971). Даже при раннем выявлении и лечении с помощью диеты с ограниченным содержанием Phe у пациентов с возрастом возникают нейрокогнитивные расстройства (Waisbren et al, 1994) и психические расстройства (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013). а также аномалии белого вещества, обнаруженные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Mastrangelo et al, 2015).

При лечении фенилкетонурии нейропсихологическое функционирование связано с воздействием повышенного уровня фенилаланина в крови (Jahja et al. 2017; и снижение уровня тирозина в крови (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Однако степень, в которой эти биомаркеры создают риски для когнитивного и эмоционального благополучия, резко различается: у некоторых людей наблюдается серьезный дефицит, а другие нормально функционируют, несмотря на столь же высокий уровень фенилаланина или дефицит тирозина в крови (Rajabi, Waisbren and Levy, 2016; Manti). и др., 2017). Одно из объяснений заключается в том, что Phe и Tyr в крови не отражают воздействие на головной мозг (Diamond et al, 1997; Surtees and Blau, 2000).

Ранее мы сообщали об улучшенном методе измерения Phe и Tyr головного мозга при ФКУ (Waisbren et al, 2016) с использованием двумерной коррелированной магнитно-резонансной спектроскопии (COSY) (Thomas et al, 2001). Это позволяет однозначно идентифицировать церебральные метаболиты, которые не могут быть обнаружены с помощью обычных методов МРС из-за спектрального перекрытия. Получая множественные измерения в разное время эхо-сигнала, второй домен химического сдвига позволяет идентифицировать метаболиты по двум химическим сдвигам вместо одного, основанного на скалярном соединении различных протонных групп. Таким образом, концентрация метаболита показана в третьем измерении. Визуализируя данные COSY в трех измерениях, можно измерить более мелкие резонансы, которые были бы скрыты более крупными резонансами (рис. 1). С помощью этого метода можно оценить различные области мозга, разделяющие ткани белого и серого вещества, поскольку можно использовать меньший воксель.

В нашем предыдущем исследовании мы продемонстрировали, что COSY можно использовать для количественного определения Phe и Tyr головного мозга в двух областях мозга у взрослых с ФКУ, получавших лечение, без необходимости введения фенилаланина. Мы также изучили взаимосвязь между этими биомаркерами и нейропсихологическим функционированием и обнаружили, что ассоциации были в ожидаемом направлении, с более высоким уровнем Phe и низким уровнем Tyr в мозгу, связанным с более плохим функционированием (Waisbren et al, 2016).

Цель исследования, о котором здесь сообщается, состояла в том, чтобы изучить взаимосвязь между концентрациями Phe и Tyr в крови и мозге у пациентов, получавших дигидрохлорид сапроптерина (BH4 или Kuvan), и оценить взаимосвязь между этими биомаркерами и нейропсихологическим функционированием.