El cerebro y el funcionamiento neuropsicológico en adultos con fenilcetonuria tratada con diclorhidrato de sapropterina

La fenilcetonuria (PKU, OMIM 261600), un trastorno autosómico recesivo, afecta aproximadamente a 1:11 000 personas en los Estados Unidos. En la PKU, las mutaciones en el gen responsable de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH) dan como resultado una conversión reducida o nula de fenilalanina (Phe) en tirosina (Tyr) y, posteriormente, concentraciones plasmáticas elevadas de Phe y concentraciones reducidas de Tyr (Scriver y Kaufman). , 2001). La PKU no tratada da como resultado un deterioro neurológico progresivo entre los 6 y los 12 meses de edad (Koch et al, 1971). Incluso con detección temprana y tratamiento con una dieta restringida en Phe, los pacientes experimentan déficits neurocognitivos (Waisbren et al, 1994) y trastornos psiquiátricos a medida que envejecen (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) así como anomalías de la sustancia blanca detectadas mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) (Mastrangelo et al, 2015).

En la PKU tratada, el funcionamiento neuropsicológico se asocia con la exposición a niveles elevados de fenilalanina en sangre (Jahja et al;. 2017; y disminución de la tirosina en sangre (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Sin embargo, la medida en que estos biomarcadores confieren riesgos para el bienestar cognitivo y emocional varía drásticamente, y algunas personas experimentan déficits graves y otras funcionan normalmente a pesar de niveles igualmente altos de fenilalanina o de tirosina reducida en la sangre (Rajabi, Waisbren y Levy, 2016; Manti et al, 2017). Una explicación es que la Phe y Tyr en sangre no representan exposición en el cerebro (Diamond et al, 1997; Surtees y Blau, 2000).

Anteriormente, informamos sobre un método mejorado para medir Phe cerebral y Tyr cerebral en PKU (Waisbren et al, 2016) utilizando espectroscopia de resonancia magnética correlacionada con desplazamiento bidimensional (COSY) (Thomas et al, 2001). Esto permite la identificación inequívoca de metabolitos cerebrales que no pudieron detectarse utilizando métodos MRS convencionales debido a la superposición espectral. Al obtener múltiples adquisiciones en diferentes tiempos de eco, un segundo dominio de desplazamiento químico permite que los metabolitos se identifiquen mediante dos desplazamientos químicos en lugar de solo uno en función del acoplamiento escalar de diferentes grupos de protones. Por lo tanto, la concentración del metabolito se muestra en la tercera dimensión. Al visualizar los datos de COSY en tres dimensiones, se pueden medir las resonancias más pequeñas que habrían quedado oscurecidas por resonancias más grandes (Figura 1). Con este método se pueden evaluar diferentes regiones del cerebro, que separan el tejido de materia blanca y gris, ya que se puede usar un vóxel más pequeño.

En nuestro estudio anterior, demostramos que COSY podría usarse para cuantificar Phe cerebral y Tyr cerebral en dos regiones cerebrales en adultos con PKU tratada sin necesidad de una carga de fenilalanina. También examinamos la relación entre estos biomarcadores y el funcionamiento neuropsicológico y descubrimos que las asociaciones estaban en la dirección esperada, con una Phe cerebral más alta y una Tyr cerebral más baja relacionadas con un funcionamiento más deficiente (Waisbren et al, 2016).

Los objetivos del estudio informado aquí fueron examinar las relaciones entre las concentraciones sanguíneas y cerebrales de Phe y Tyr en pacientes tratados con diclorhidrato de sapropterina (BH4 o Kuvan) y evaluar las relaciones entre estos biomarcadores y el funcionamiento neuropsicológico.