Mózg i funkcjonowanie neuropsychologiczne u dorosłych z fenyloketonurią leczonych dichlorowodorkiem sapropteryny

Fenyloketonuria (PKU, OMIM 261600), choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, dotyka około 1:11 000 osób w Stanach Zjednoczonych. W przypadku PKU mutacje w genie odpowiedzialnym za enzym wątrobowy hydroksylazę fenyloalaniny (WWA) powodują zmniejszoną lub nieobecną konwersję fenyloalaniny (Phe) do tyrozyny (Tyr), a następnie zwiększone stężenie Phe w osoczu i zmniejszone stężenie Tyr (Scriver i Kaufman , 2001). Nieleczona PKU powoduje postępujące pogorszenie stanu neurologicznego w wieku 6-12 miesięcy (Koch i wsp., 1971). Nawet przy wczesnym wykryciu i leczeniu dietą o ograniczonej zawartości Phe, pacjenci doświadczają deficytów neurokognitywnych (Waisbren i in., 1994) oraz zaburzeń psychicznych wraz z wiekiem (Brumm i in., 2010; Bilder i in., 2013; Weglage i in., 2013) jak również nieprawidłowości istoty białej wykryte za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) (Mastrangelo i in., 2015).

W leczonej PKU funkcjonowanie neuropsychologiczne jest związane z ekspozycją na podwyższone poziomy fenyloalaniny we krwi (Jahja i in. 2017; i obniżoną tyrozynę we krwi (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Jednak zakres, w jakim te biomarkery stwarzają ryzyko dla dobrego samopoczucia poznawczego i emocjonalnego, jest bardzo różny, przy czym niektóre osoby doświadczają poważnych deficytów, a inne funkcjonują normalnie pomimo równie wysokiego poziomu fenyloalaniny lub zubożonego poziomu tyrozyny we krwi (Rajabi, Waisbren i Levy, 2016; Manti i wsp., 2017). Jednym z wyjaśnień jest to, że Phe krwi i Tyr nie reprezentują ekspozycji w mózgu (Diamond i in., 1997; Surtees i Blau, 2000).

Wcześniej informowaliśmy o ulepszonej metodzie pomiaru Phe mózgu i Tyr mózgu w PKU (Waisbren i in., 2016) przy użyciu dwuwymiarowej spektroskopii rezonansu magnetycznego skorelowanej z przesunięciem (COSY) (Thomas i in., 2001). Pozwala to na jednoznaczną identyfikację metabolitów mózgowych, których nie można było wykryć przy użyciu konwencjonalnych metod MRS ze względu na nakładanie się widm. Uzyskując wiele akwizycji przy różnych czasach echa, druga domena przesunięcia chemicznego umożliwia identyfikację metabolitów na podstawie dwóch przesunięć chemicznych zamiast tylko jednego na podstawie skalarnego sprzężenia różnych grup protonów. Stężenie metabolitu jest zatem pokazane w trzecim wymiarze. Dzięki wizualizacji danych COSY w trzech wymiarach można zmierzyć mniejsze rezonanse, które zostałyby przesłonięte przez większe rezonanse (rysunek 1). Za pomocą tej metody można ocenić różne obszary mózgu, oddzielające tkankę istoty białej i istoty szarej, ponieważ można użyć mniejszego woksela.

W naszym poprzednim badaniu wykazaliśmy, że COSY można wykorzystać do ilościowego określenia Phe mózgu i Tyr mózgu w dwóch obszarach mózgu u dorosłych z leczoną PKU bez konieczności obciążenia fenyloalaniną. Zbadaliśmy również związek między tymi biomarkerami a funkcjonowaniem neuropsychologicznym i stwierdziliśmy, że powiązania były w oczekiwanym kierunku, z wyższym mózgowym Phe i niższym mózgowym Tyr związanym z gorszym funkcjonowaniem (Waisbren i in., 2016).

Celem opisanego tutaj badania było zbadanie zależności między stężeniami Phe i Tyr we krwi i mózgu u pacjentów przyjmujących dichlorowodorek sapropteryny (BH4 lub Kuvan) oraz ocena zależności między tymi biomarkerami a funkcjonowaniem neuropsychologicznym.