Das Gehirn und die neuropsychologische Funktion bei Erwachsenen mit Sapropterin-Dihydrochlorid-behandelter Phenylketonurie

Phenylketonurie (PKU, OMIM 261600), eine autosomal-rezessive Erkrankung, betrifft etwa 1:11.000 Personen in den Vereinigten Staaten. Bei PKU führen Mutationen in dem Gen, das für das Leberenzym Phenylalaninhydroxylase (PAH) verantwortlich ist, zu einer verringerten oder fehlenden Umwandlung von Phenylalanin (Phe) zu Tyrosin (Tyr) und anschließend zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Phe und verringerten Konzentrationen von Tyr (Scriver und Kaufman , 2001). Eine unbehandelte PKU führt zu einem fortschreitenden neurologischen Rückgang im Alter von 6–12 Monaten (Koch et al., 1971). Selbst bei frühzeitiger Erkennung und Behandlung mit einer Phe-beschränkten Diät kommt es mit zunehmendem Alter zu neurokognitiven Defiziten (Waisbren et al., 1994) und psychiatrischen Störungen (Brumm et al., 2010; Bilder et al., 2013; Weglage et al., 2013). sowie Anomalien der weißen Substanz, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) erkannt wurden (Mastrangelo et al, 2015).

Bei behandelter PKU ist die neuropsychologische Funktion mit der Exposition gegenüber erhöhten Phenylalaninspiegeln im Blut verbunden (Jahja et al. 2017; und verringertes Tyrosin im Blut (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Das Ausmaß, in dem diese Biomarker Risiken für das kognitive und emotionale Wohlbefinden darstellen, variiert jedoch dramatisch, wobei einige Personen ernsthafte Defizite aufweisen und andere trotz gleich hoher Phenylalanin- oder erschöpfter Tyrosinspiegel im Blut normal funktionieren (Rajabi, Waisbren und Levy, 2016; Manti et al., 2017). Eine Erklärung ist, dass Phe und Tyr im Blut keine Exposition im Gehirn darstellen (Diamond et al., 1997; Surtees und Blau, 2000).

Zuvor berichteten wir über eine verbesserte Methode zur Messung von Gehirn-Phe und Gehirn-Tyr bei PKU (Waisbren et al., 2016) unter Verwendung von zweidimensionaler verschiebungskorrelierter Magnetresonanzspektroskopie (COSY) (Thomas et al., 2001). Dies ermöglicht die eindeutige Identifizierung von zerebralen Metaboliten, die mit herkömmlichen MRS-Methoden aufgrund spektraler Überlappung nicht nachgewiesen werden konnten. Durch mehrfache Erfassungen bei unterschiedlichen Echozeiten ermöglicht eine zweite chemische Verschiebungsdomäne die Identifizierung von Metaboliten durch zwei chemische Verschiebungen anstelle von nur einer, basierend auf der skalaren Kopplung verschiedener Protonengruppen. Die Konzentration des Metaboliten wird daher in der dritten Dimension angezeigt. Durch die Visualisierung der COSY-Daten in drei Dimensionen können kleinere Resonanzen gemessen werden, die durch größere Resonanzen verdeckt worden wären (Abbildung 1). Verschiedene Gehirnregionen, die weißes und graues Substanzgewebe trennen, können mit dieser Methode bewertet werden, da ein kleineres Voxel verwendet werden kann.

In unserer vorherigen Studie haben wir gezeigt, dass COSY zur Quantifizierung von Gehirn-Phe und Gehirn-Tyr in zwei Gehirnregionen bei Erwachsenen mit behandelter PKU verwendet werden kann, ohne dass eine Phenylalanin-Beladung erforderlich ist. Wir untersuchten auch die Beziehung zwischen diesen Biomarkern und der neuropsychologischen Funktion und stellten fest, dass Assoziationen in die erwartete Richtung gingen, wobei ein höherer Phe-Wert im Gehirn und ein niedrigerer Tyr-Wert im Gehirn mit einer schlechteren Funktion zusammenhingen (Waisbren et al., 2016).

Die Ziele der hier berichteten Studie bestanden darin, die Beziehungen zwischen Blut- und Gehirnkonzentrationen von Phe und Tyr bei Patienten unter Sapropterindihydrochlorid (BH4 oder Kuvan) zu untersuchen und die Beziehungen zwischen diesen Biomarkern und der neuropsychologischen Funktion zu bewerten.