Az agy és a neuropszichológiai működés felnőtteknél szapropterin-dihidrokloriddal kezelt fenilketonuriában

A fenilketonuria (PKU, OMIM 261600), egy autoszomális recesszív rendellenesség, amely körülbelül 1:11 000 egyént érint az Egyesült Államokban. A PKU-ban a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) májenzimért felelős gén mutációi a fenilalanin (Phe) tirozinná (Tyr) való átalakulásának csökkenését vagy hiányát, majd a Phe emelkedett plazmakoncentrációját és a Tyr csökkent koncentrációját eredményezik (Scriver és Kaufman). , 2001). A kezeletlen PKU progresszív, neurológiai hanyatlást eredményez 6-12 hónapos korban (Koch és mtsai, 1971). Még korai felismerés és Phe-korlátozott diétával történő kezelés esetén is a betegek neurokognitív zavarokat (Waisbren és mtsai, 1994) és pszichiátriai zavarokat tapasztalnak az életkor előrehaladtával (Brumm és mtsai, 2010; Bilder és mtsai, 2013; Weglage és mtsai, 2013). valamint a mágneses rezonancia képalkotással (MRI) kimutatott fehérállomány-rendellenességek (Mastrangelo et al, 2015).

A kezelt PKU-ban a neuropszichológiai működés a vér emelkedett fenilalaninszintjének való kitettséggel jár (Jahja et al. 2017; és csökkent a vér tirozinszintje (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Azonban az, hogy ezek a biomarkerek milyen mértékben jelentenek kockázatot a kognitív és érzelmi jólétre, drámaian változó: egyes egyének súlyos hiányosságokat szenvednek, mások pedig normálisan működnek, annak ellenére, hogy a vérben ugyanolyan magas a fenilalanin vagy a kimerült tirozin szint (Rajabi, Waisbren és Levy, 2016; Manti et al, 2017). Az egyik magyarázat az, hogy a vér Phe és Tyr nem képviseli az agyi expozíciót (Diamond és mtsai, 1997; Surtees és Blau, 2000).

Korábban beszámoltunk egy továbbfejlesztett módszerről az agy Phe és agy Tyr mérésére PKU-ban (Waisbren és mtsai, 2016), kétdimenziós eltolással korrelált mágneses rezonancia spektroszkópiával (COSY) (Thomas és mtsai, 2001). Ez lehetővé teszi azon agyi metabolitok egyértelmű azonosítását, amelyeket a hagyományos MRS módszerekkel nem lehetett kimutatni a spektrális átfedés miatt. Különböző visszhangidőben történő többszörös felvételek megszerzésével egy második kémiai eltolódási tartomány lehetővé teszi, hogy a metabolitokat két kémiai eltolódással azonosítsák, ahelyett, hogy a különböző protoncsoportok skaláris kapcsolása alapján csak egy lenne. A metabolit koncentrációja ezért a harmadik dimenzióban látható. A COZY adatok három dimenzióban történő megjelenítésével kisebb rezonanciák mérhetők, amelyeket a nagyobb rezonanciák elfedtek volna (1. ábra). Ezzel a módszerrel különböző agyi régiók, amelyek elválasztják a fehér és szürkeállomány szöveteit, értékelhetők, mivel kisebb voxel használható.

Korábbi vizsgálatunkban kimutattuk, hogy a COZY felhasználható az agy Phe és az agy Tyr mennyiségi meghatározására két agyi régióban kezelt PKU-ban szenvedő felnőtteknél anélkül, hogy fenilalanin terhelésre lenne szükség. Megvizsgáltuk ezen biomarkerek és a neuropszichológiai működés közötti kapcsolatot is, és azt találtuk, hogy az asszociációk a várt irányba mutatnak, a magasabb agyi Phe és az alacsonyabb agyi Tyr a gyengébb működéshez kapcsolódik (Waisbren et al, 2016).

Az itt közölt tanulmány célja az volt, hogy megvizsgálja a Phe és Tyr vér- és agykoncentrációi közötti összefüggéseket szapropterin-dihidrokloridot (BH4 vagy Kuvan) szedő betegekben, valamint felmérje e biomarkerek és a neuropszichológiai működés közötti összefüggéseket.