Le cerveau et le fonctionnement neuropsychologique chez les adultes atteints de phénylcétonurie traitée au dichlorhydrate de saproptérine

La phénylcétonurie (PCU, OMIM 261600), une maladie autosomique récessive, affecte environ 1 personne sur 11 000 aux États-Unis. Dans la PCU, des mutations du gène responsable de l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase (PAH) entraînent une conversion réduite ou absente de la phénylalanine (Phe) en tyrosine (Tyr) et par la suite des concentrations plasmatiques élevées de Phe et des concentrations réduites de Tyr (Scriver et Kaufman , 2001). La PCU non traitée entraîne un déclin neurologique progressif vers l'âge de 6 à 12 mois (Koch et al, 1971). Même avec une détection précoce et un traitement avec un régime pauvre en Phe, les patients souffrent de déficits neurocognitifs (Waisbren et al, 1994) et de troubles psychiatriques à mesure qu'ils vieillissent (Brumm et al, 2010 ; Bilder et al, 2013 ; Weglage et al, 2013) ainsi que des anomalies de la substance blanche détectées par imagerie par résonance magnétique (IRM) (Mastrangelo et al, 2015).

Dans la PCU traitée, le fonctionnement neuropsychologique est associé à une exposition à des taux élevés de phénylalanine dans le sang (Jahja et al ;. 2017 ; et diminution de la tyrosine sanguine (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Cependant, la mesure dans laquelle ces biomarqueurs confèrent des risques pour le bien-être cognitif et émotionnel varie considérablement, certaines personnes présentant de graves déficits et d'autres fonctionnant normalement malgré des niveaux tout aussi élevés de phénylalanine ou de tyrosine appauvrie dans le sang (Rajabi, Waisbren et Levy, 2016 ; Manti et al, 2017). Une explication est que la Phe et la Tyr sanguines ne représentent pas une exposition dans le cerveau (Diamond et al, 1997 ; Surtees et Blau, 2000).

Auparavant, nous avons rendu compte d'une méthode améliorée pour mesurer la Phe cérébrale et la Tyr cérébrale dans la PCU (Waisbren et al, 2016) à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique corrélée au déplacement bidimensionnel (COSY) (Thomas et al, 2001). Cela permet l'identification sans ambiguïté des métabolites cérébraux qui n'ont pas pu être détectés à l'aide de méthodes MRS conventionnelles en raison du chevauchement spectral. En obtenant plusieurs acquisitions à différents temps d'écho, un deuxième domaine de déplacement chimique permet d'identifier les métabolites par deux déplacements chimiques au lieu d'un seul basé sur le couplage scalaire de différents groupes de protons. La concentration du métabolite est donc indiquée dans la troisième dimension. En visualisant les données COSY en trois dimensions, des résonances plus petites qui auraient été masquées par des résonances plus grandes peuvent être mesurées (Figure 1). Différentes régions du cerveau, séparant les tissus de matière blanche et grise, peuvent être évaluées avec cette méthode car un voxel plus petit peut être utilisé.

Dans notre étude précédente, nous avons démontré que COSY pouvait être utilisé pour quantifier la Phe cérébrale et la Tyr cérébrale dans deux régions cérébrales chez des adultes atteints de PCU traitée sans avoir besoin d'une charge de phénylalanine. Nous avons également examiné la relation entre ces biomarqueurs et le fonctionnement neuropsychologique et avons constaté que les associations allaient dans le sens attendu, avec une Phe cérébrale plus élevée et une Tyr cérébrale inférieure liées à un fonctionnement plus médiocre (Waisbren et al, 2016).

Les objectifs de l'étude rapportée ici étaient d'examiner les relations entre les concentrations sanguines et cérébrales de Phe et de Tyr chez les patients sous dichlorhydrate de saproptérine (BH4 ou Kuvan) et d'évaluer les relations entre ces biomarqueurs et le fonctionnement neuropsychologique.