Hjernen og nevropsykologisk funksjon hos voksne med sapropterindihydrokloridbehandlet fenylketonuri

Fenylketonuri (PKU, OMIM 261600), en autosomal recessiv lidelse, rammer omtrent 1:11 000 individer i USA. I PKU resulterer mutasjoner i genet som er ansvarlig for leverenzymet fenylalaninhydroksylase (PAH) i redusert eller fraværende omdannelse av fenylalanin (Phe) til tyrosin (Tyr) og deretter til forhøyede plasmakonsentrasjoner av Phe og reduserte konsentrasjoner av Tyr (Scriver og Kaufman) , 2001). Ubehandlet PKU resulterer i progressiv, nevrologisk nedgang ved 6-12 måneders alder (Koch et al, 1971). Selv med tidlig oppdagelse og behandling med en Phe-begrenset diett, opplever pasienter nevrokognitive mangler (Waisbren et al, 1994) og psykiatriske forstyrrelser når de blir eldre (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) samt unormale hvite stoffer oppdaget gjennom magnetisk resonansavbildning (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

Ved behandlet PKU er nevropsykologisk funksjon assosiert med eksponering for forhøyede fenylalaninnivåer i blodet (Jahja et a;. 2017; og redusert blodtyrosin (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). I hvilken grad disse biomarkørene gir risiko for kognitivt og emosjonelt velvære varierer imidlertid dramatisk, med noen individer som opplever alvorlige underskudd og andre fungerer normalt til tross for like høye fenylalanin- eller utarmet tyrosinnivå i blodet (Rajabi, Waisbren og Levy, 2016; Manti et al, 2017). En forklaring er at blodet Phe og Tyr ikke representerer eksponering i hjernen (Diamond et al, 1997; Surtees og Blau, 2000).

Tidligere rapporterte vi om en forbedret metode for å måle hjernen Phe og hjernen Tyr i PKU (Waisbren et al, 2016) ved bruk av todimensjonal skiftkorrelert magnetisk resonansspektroskopi (COSY) (Thomas et al, 2001). Dette muliggjør entydig identifikasjon av cerebrale metabolitter som ikke kunne påvises ved bruk av konvensjonelle MRS-metoder på grunn av spektral overlapping. Ved å oppnå flere anskaffelser ved forskjellige ekkotider, tillater et andre kjemisk skiftdomene metabolitter å bli identifisert av to kjemiske skift i stedet for bare ett basert på skalarkobling av forskjellige protongrupper. Konsentrasjonen av metabolitten vises derfor i den tredje dimensjonen. Ved å visualisere COSY-dataene i tre dimensjoner, kan mindre resonanser som ville blitt skjult av større resonanser måles (Figur 1). Ulike hjerneregioner, som skiller hvitt og grått vev, kan vurderes med denne metoden da en mindre voxel kan brukes.

I vår forrige studie demonstrerte vi at COZY kunne brukes til å kvantifisere hjernen Phe og hjernen Tyr i to hjerneregioner hos voksne med behandlet PKU uten behov for en fenylalaninbelastning. Vi undersøkte også forholdet mellom disse biomarkørene og nevropsykologisk funksjon og fant at assosiasjoner var i forventet retning, med høyere hjerne Phe og lavere hjerne Tyr relatert til dårligere funksjon (Waisbren et al, 2016).

Målet med studien rapportert her var å undersøke sammenhengen mellom blod- og hjernekonsentrasjoner av Phe og Tyr hos pasienter på sapropterindihydroklorid (BH4 eller Kuvan) og å vurdere sammenhengen mellom disse biomarkørene og nevropsykologisk funksjon.