サプロプテリン二塩酸塩で治療されたフェニルケトン尿症の成人における脳および神経心理学的機能

常染色体劣性疾患であるフェニルケトン尿症 (PKU、OMIM 261600) は、米国では約 1 万 1 千人に 1 人が罹患しています。 PKU では、肝酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH) の原因となる遺伝子の変異により、フェニルアラニン (Phe) からチロシン (Tyr) への変換が減少または消失し、その後、Phe の血漿濃度が上昇し、Tyr の濃度が低下します (Scriver および Kaufman 、2001）。 未治療の PKU は、生後 6 ～ 12 か月までに進行性の神経学的衰退をもたらします (Koch et al, 1971)。 Phe制限食による早期発見と治療を行っても、患者は神経認知障害を経験し（Waisbren et al、1994）、年をとるにつれて精神障害を経験します（Brumm et al、2010; Bilder et al、2013; Weglage et al、2013）。磁気共鳴画像法（MRI）で検出された白質異常と同様に（Mastrangelo et al、2015）。

治療を受けた PKU では、神経心理学的機能は、上昇した血中フェニルアラニン レベルへの曝露と関連しています (Jahja et al;. 2017;血中チロシンの減少 (Luciana、Sullivan、Nelson、2001)。 しかし、これらのバイオマーカーが認知的および感情的な幸福にリスクを与える程度は劇的に異なり、深刻な障害を経験する人もいれば、血中のフェニルアラニンまたは枯渇チロシンレベルが同等に高いにもかかわらず正常に機能する人もいます (Rajabi, Waisbren and Levy, 2016; Mantiら、2017）。 1 つの説明は、血中の Phe と Tyr は脳内での曝露を表していないということです (Diamond et al, 1997; Surtees and Blau, 2000)。

以前に、2 次元シフト相関磁気共鳴分光法 (COSY) (Thomas et al, 2001) を使用して、PKU で脳の Phe と脳の Tyr を測定するための改良された方法について報告しました (Waisbren et al, 2016)。 これにより、従来のMRS法ではスペクトルの重なりのために検出できなかった脳代謝産物を明確に同定することができます。 異なるエコー時間で複数の取得を取得することにより、2 番目の化学シフト ドメインでは、異なるプロトン グループのスカラー結合に基づく 1 つだけではなく、2 つの化学シフトによって代謝物を識別することができます。 したがって、代謝産物の濃度は 3 次元で示されます。 COSY データを 3 次元で視覚化することにより、大きな共鳴によって隠されている小さな共鳴を測定することができます (図 1)。 小さいボクセルを使用できるため、この方法で白質組織と灰白質組織を分離するさまざまな脳領域を評価できます。

以前の研究では、フェニルアラニン負荷を必要とせずに、治療された PKU を持つ成人の脳の 2 つの領域で脳の Phe と脳の Tyr を定量化するために COZY を使用できることを実証しました。 また、これらのバイオマーカーと神経心理学的機能との関係を調べたところ、脳の Phe が高く、脳の Tyr が低いほど機能低下に関連していることから、関連性が予想どおりの方向にあることがわかりました (Waisbren et al, 2016)。

ここで報告された研究の目的は、サプロプテリン二塩酸塩 (BH4 または Kuvan) を服用している患者の Phe および Tyr の血中および脳内濃度の関係を調べ、これらのバイオマーカーと神経心理学的機能との関係を評価することでした。