Mozek a neuropsychologické funkce u dospělých s fenylketonurií léčenou dihydrochloridem sapropterinu

Fenylketonurie (PKU, OMIM 261600), autozomálně recesivní porucha, postihuje přibližně 1:11 000 jedinců ve Spojených státech. U PKU vedou mutace v genu odpovědném za jaterní enzym fenylalaninhydroxylázu (PAH) ke snížené nebo chybějící přeměně fenylalaninu (Phe) na tyrosin (Tyr) a následně ke zvýšeným plazmatickým koncentracím Phe a sníženým koncentracím Tyr (Scriver a Kaufman , 2001). Neléčená PKU vede k progresivnímu neurologickému poklesu ve věku 6-12 měsíců (Koch et al, 1971). Dokonce i při včasné detekci a léčbě dietou s omezením Phe mají pacienti s přibývajícím věkem neurokognitivní deficity (Waisbren et al, 1994) a psychiatrické poruchy (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013). stejně jako abnormality bílé hmoty detekované pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) (Mastrangelo et al, 2015).

U léčené PKU je neuropsychologické fungování spojeno s expozicí zvýšeným hladinám fenylalaninu v krvi (Jahja et al. 2017; a snížený krevní tyrosin (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Míra, do jaké tyto biomarkery představují rizika pro kognitivní a emocionální pohodu, se však dramaticky liší, přičemž někteří jedinci pociťují vážné deficity a jiní fungují normálně navzdory stejně vysokým hladinám fenylalaninu nebo ochuzenému tyrosinu v krvi (Rajabi, Waisbren a Levy, 2016; Manti et al, 2017). Jedním z vysvětlení je, že Phe a Tyr v krvi nepředstavují expozici v mozku (Diamond a kol., 1997; Surtees a Blau, 2000).

Dříve jsme referovali o vylepšené metodě měření Phe v mozku a mozkového Tyr u PKU (Waisbren et al, 2016) pomocí dvourozměrné spektroskopie korelované s posunem magnetické rezonance (COSY) (Thomas et al, 2001). To umožňuje jednoznačnou identifikaci cerebrálních metabolitů, které nebylo možné detekovat konvenčními metodami MRS z důvodu spektrálního překrývání. Získáním vícenásobných akvizic v různých časech echa umožňuje druhá doména chemického posunu, aby byly metabolity identifikovány dvěma chemickými posuny namísto pouze jednoho na základě skalárního spojení různých protonových skupin. Koncentrace metabolitu je tedy znázorněna ve třetím rozměru. Vizualizací dat COSY ve třech rozměrech lze měřit menší rezonance, které by byly zakryty většími rezonancemi (obrázek 1). Touto metodou lze hodnotit různé oblasti mozku, oddělující tkáň bílé a šedé hmoty, protože lze použít menší voxel.

V naší předchozí studii jsme prokázali, že COZY lze použít ke kvantifikaci Phe v mozku a Tyr v mozku ve dvou oblastech mozku u dospělých s léčenou PKU bez potřeby zátěže fenylalaninem. Zkoumali jsme také vztah mezi těmito biomarkery a neuropsychologickým fungováním a zjistili jsme, že asociace byly očekávaným směrem, přičemž vyšší Phe v mozku a nižší Tyr v mozku souvisí s horším fungováním (Waisbren et al, 2016).

Cílem zde uvedené studie bylo prozkoumat vztahy mezi koncentracemi Phe a Tyr v krvi a mozku u pacientů užívajících sapropterin dihydrochlorid (BH4 nebo Kuvan) a posoudit vztahy mezi těmito biomarkery a neuropsychologickým fungováním.