Hjärnan och neuropsykologisk funktion hos vuxna med sapropterindihydrokloridbehandlad fenylketonuri

Fenylketonuri (PKU, OMIM 261600), en autosomal recessiv störning, drabbar cirka 1:11 000 individer i USA. I PKU resulterar mutationer i genen ansvarig för leverenzymet fenylalaninhydroxylas (PAH) i minskad eller frånvarande omvandling av fenylalanin (Phe) till tyrosin (Tyr) och därefter till förhöjda plasmakoncentrationer av Phe och minskade koncentrationer av Tyr (Scriver och Kaufman) , 2001). Obehandlad PKU resulterar i progressiv, neurologisk nedgång vid 6-12 månaders ålder (Koch et al, 1971). Även med tidig upptäckt och behandling med en Phe-begränsad diet upplever patienter neurokognitiva brister (Waisbren et al, 1994) och psykiatriska störningar när de blir äldre (Brumm et al, 2010; Bilder et al, 2013; Weglage et al, 2013) samt avvikelser i vita substanser som upptäckts genom magnetisk resonanstomografi (MRT) (Mastrangelo et al, 2015).

Vid behandlad PKU är neuropsykologisk funktion associerad med exponering för förhöjda fenylalaninnivåer i blodet (Jahja et a;. 2017; och minskat tyrosin i blodet (Luciana, Sullivan, Nelson, 2001). Men i vilken utsträckning dessa biomarkörer ger risker för kognitivt och emotionellt välbefinnande varierar dramatiskt, med vissa individer som upplever allvarliga brister och andra fungerar normalt trots lika höga fenylalanin- eller utarmade tyrosinnivåer i blodet (Rajabi, Waisbren och Levy, 2016; Manti et al, 2017). En förklaring är att blodet Phe och Tyr inte representerar exponering i hjärnan (Diamond et al, 1997; Surtees och Blau, 2000).

Tidigare rapporterade vi om en förbättrad metod för att mäta hjärnans Phe och hjärnans Tyr i PKU (Waisbren et al, 2016) med hjälp av tvådimensionell skiftkorrelerad magnetisk resonansspektroskopi (COSY) (Thomas et al, 2001). Detta möjliggör entydig identifiering av cerebrala metaboliter som inte kunde detekteras med konventionella MRS-metoder på grund av spektral överlappning. Genom att erhålla flera förvärv vid olika ekotider tillåter en andra kemisk skiftdomän att metaboliter kan identifieras av två kemiska skift istället för bara ett baserat på skalär koppling av olika protongrupper. Koncentrationen av metaboliten visas därför i den tredje dimensionen. Genom att visualisera COSY-data i tre dimensioner kan mindre resonanser som skulle ha skymts av större resonanser mätas (Figur 1). Olika hjärnregioner, som separerar vit och grå substans vävnad, kan bedömas med denna metod eftersom en mindre voxel kan användas.

I vår tidigare studie visade vi att COZY kunde användas för att kvantifiera hjärnan Phe och hjärnan Tyr i två hjärnregioner hos vuxna med behandlad PKU utan behov av en fenylalaninbelastning. Vi undersökte också sambandet mellan dessa biomarkörer och neuropsykologisk funktion och fann att sambanden var i den förväntade riktningen, med högre hjärna Phe och lägre hjärna Tyr relaterade till sämre funktion (Waisbren et al, 2016).

Syftet med studien som redovisas här var att undersöka sambandet mellan blod- och hjärnkoncentrationer av Phe och Tyr hos patienter på sapropterindihydroklorid (BH4 eller Kuvan) och att bedöma sambanden mellan dessa biomarkörer och neuropsykologisk funktion.