上尿路尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术后的预防性膀胱内化疗：单次术后剂量与维持治疗之间的随机对照试验。

引言 上部乳头状尿路上皮癌 (UTUC) 起源于从肾盏到输尿管口的泌尿道尿路上皮内层。 它占所有肾脏肿瘤的 10% 和所有尿路上皮恶性肿瘤的 5%（Jemal 等人，2007）。 UTUC 的一个共同特征是泌尿道中的多个解剖位置同步或异时。 虽然在评估 UTUC 时可以识别同步膀胱肿瘤，但复发性膀胱肿瘤仍然是一个主要问题。

UTUC 治疗后膀胱复发的发生率从 20% 到 50% 不等（Kirkali 和 Tuzel., 2003; Hall 等人, 1998）。 尽管先前研究了 UTUC 手术后膀胱肿瘤发展的危险因素，但在文献中观察到相当大的差异。 在最近的一项荟萃​​分析中，Seisen 等人在 2014 年将男性、既往膀胱癌和术前慢性肾病确定为患者特异性预测因子。 肿瘤特异性预测因子如下：术前尿液细胞学阳性、输尿管位置、多灶性、浸润阶段和坏死。 最后，治疗特异性预测因素是腹腔镜手术、膀胱外膀胱袖带移除和阳性手术切缘。

迄今为止，已经提出了两种理论用于根治性肾输尿管切除术后的膀胱内复发，包括单个转化细胞的腔内接种（Habuchi 等人，1993）和泛尿路上皮区域缺陷，例如 整个尿路上皮的致癌物暴露可导致独立的多灶性发展（Takahashi 等人，2001 年；Jones 等人，2005 年）。 因此，有人建议在术后早期给予单剂量膀胱内化疗可能会阻止移行癌细胞的播种，因此可能有助于降低术后第一年尿路上皮肿瘤复发的发生率（O'Brien 等人., 2011). 据我们所知，只有两项随机对照试验研究了这一假设（O'Brien 等人，2011 年；Ito 等人，2013 年）。 O' Brien 等人在 2011 年报告说，丝裂霉素 C 组中有 16% 的患者和标准治疗组中有 27% 的患者在术后第一年内出现了膀胱癌复发。 Ito 等人，2013 年报道，吡柔比星组 16.9% 的患者和标准治疗组 31.8% 的患者在术后第一年内出现膀胱癌复发。 基于这些发现，上一届欧洲泌尿外科协会指南建议术后滴注化疗以避免膀胱癌复发“B 级推荐”(Roupret et al., 2013)。

2001 年，Sakamoto 等人在 2 年的时间里研究了膀胱内滴注丝裂霉素 C 和阿糖胞苷的意义。 他们表明，滴注会降低上尿路肿瘤手术后膀胱的复发率。 然而，这项研究不足以检测到所需的差异。 研究人员假设 UTUC 手术后单次滴注膀胱内化疗后膀胱肿瘤复发率为 16%，这可能是由于泛尿路上皮野缺损理论的影响。 因此，研究人员假设维持膀胱内化疗会显着降低肿瘤复发的百分比。

工作目的 本临床试验旨在比较单次术后膀胱内化疗滴注与维持治疗对减少 UTUC 手术后膀胱癌复发的影响。

患者和方法

病人：

研究类型 随机对照试验 (RCT)，第二阶段。

研究地点泌尿外科肾病中心 (UNC)

学习规划

使用 excel 软件通过随机表函数将 UTUC 患者前瞻性随机分为两组：

1. 第 1 组：将在根治性肾输尿管切除术和开放式膀胱袖带切除术的 48 小时内接受单次膀胱内剂量的表柔比星膀胱内治疗（50 mg）。
2. 第 2 组：将在手术后接受单次膀胱内剂量的表柔比星和额外的 6 周一次剂量的膀胱内治疗（50 毫克），然后每月维持治疗 1 年。

排除标准

1. 有膀胱肿瘤病史的患者
2. 同时性膀胱肿瘤患者
3. 晚期（T4）患者

功率计算和统计分析将使用 IBM v.20 统计软件进行所有统计分析，并在需要时适当使用统计测试。 样本量的计算使用 G*power 统计软件进行（Faul F 等人，2007）。 据报道，该研究的对照组在单次膀胱内化疗后的复发率为 16%。 如果维持化疗的预期治疗效果与在膀胱肿瘤中观察到的效果相似，则复发率将降低 38%)Huncharek M 等人，2001)。 因此，为了以 80% 的功效和 5% 的显着性水平检测这种差异水平，将需要 35 名患者来检测组 (1) 和 (2) 之间的差异，并占每组 15% 的损失，40患者将被随机分配到每组。

方法：

干预患者将在手术当天通过随机表函数使用 excel 软件随机分配到两组中的一组。 根治性肾输尿管切除术将通过开放式或腹腔镜手术进行，而膀胱套切除术将通过开放式手术进行。 所有数据都将进行前瞻性维护，包括患者的人口统计资料、术前实验室参数、手术细节和术后并发症

跟进计划的跟进将根据 EUA 指南（Roupret M 等人，2013 年）安排在第 3 个月和第 1 年进行尿细胞学和膀胱镜检查，而对于非侵入性肿瘤则在第 1 年和第 6 个月进行 CT 尿路造影几个月和一年的浸润性肿瘤。 将报告所有与化疗相关的并发症。

结果和终点 该研究的主要结果是手术后第一年内膀胱内复发的诊断。 次要结果是确定 UTUC 患者术后不良事件的发病率、死亡率和存活率。