Profylaktisk intravesikal kemoterapi efter radikal nefroureterektomi for øvre traktaturothelial carcinom: et randomiseret kontrolleret forsøg mellem enkelt postoperativ dosis versus vedligeholdelsesterapi.

INTRODUKTION Øvre takt urothelial carcinom (UTUC) opstår fra urothelial slimhinden i urinvejene fra renal calyces til ureteral åbningen. Det omfatter 10 % af alle nyretumorer og 5 % af alle uroteliale maligniteter (Jemal et al., 2007). Et fælles træk ved UTUC er flere anatomiske placeringer i urinvejene, enten synkrone eller metakrone. Mens synkron blæretumor kan identificeres på tidspunktet for evaluering af UTUC, er tilbagevendende blæretumor fortsat en stor bekymring.

Hyppigheden af ​​blæretilbagefald efter behandling af UTUC varierer betydeligt fra 20 % - 50 % (Kirkali og Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Selvom risikofaktorerne for udvikling af blæretumor efter kirurgisk behandling af UTUC tidligere blev undersøgt, blev der observeret betydelige variationer i litteraturen. I en nylig meta-analyse har Seisen et al. i 2014 identificeret mandligt køn, tidligere blærekræft og præoperativ kronisk nyresygdom som patientspecifikke prædiktorer. Mens tumorspecifikke prædiktorer var som følger: positiv præoperativ urincytologi, ureteral placering, multifokalitet, invasivt stadium og nekrose. Endelig var behandlingsspecifikke prædiktorer en laparoskopisk tilgang, fjernelse af ekstravesikal blæremanchet og positive kirurgiske marginer.

Til dato er to teorier blevet foreslået for intravesikalt recidiv efter radikal nefroureterektomi, herunder intraluminal podning af en enkelt transformeret celle (Habuchi et al., 1993) og panurothelial feltdefekt, f.eks. kræftfremkaldende eksponering af hele urothelkanalen kan føre til uafhængig multifokal udvikling (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Derfor er det blevet foreslået, at administration af en enkelt dosis intravesikal kemoterapi i den tidlige postoperative periode kan forhindre udsåning af overgangskræftceller og derfor kan bidrage til at reducere forekomsten af ​​urotelial tumortilbagefald i det første år efter operationen (O'Brien et al. ., 2011). Så vidt vi ved, har kun to randomiserede kontrollerede forsøg undersøgt denne hypotese (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien et al., 2011, har rapporteret, at 16 % af patienterne i mitomycin C-armen og 27 % af patienterne i standardbehandlingsarmen udviklede blærecancer i det første år efter operationen. Ito et al., 2013, rapporterede, at 16,9 % af patienterne i pirarubicin-armen og 31,8 % af patienterne i standardbehandlingsarmen udviklede blærekræft tilbage i det første postoperative år. Baseret på disse fund er det blevet anbefalet i den sidste europæiske sammenslutning af urologiske retningslinjer, at postoperativ inddrypning af kemoterapi anbefales for at undgå blærekræfttilbagefald "grad B-anbefaling" (Roupret et al., 2013).

I 2001 undersøgte Sakamoto et al. betydningen af ​​intravesikal instillation af Mitomycin C og cytosin-arabinosid over en periode på 2 år. De viste, at instillation ville reducere gentagelseshyppigheden i blæren efter operation for tumorer i øvre urinveje. Denne undersøgelse var imidlertid underbelastet til at opdage den ønskede forskel. Forskerne antog, at den 16 % forekomst af blæretumor-tilbagefald efter enkelt postoperativ inddrypning af intravesikal kemoterapi efter operation for UTUC kan tilskrives påvirkningen af ​​teorien om pan-urothelial feltdefekt. Derfor antager efterforskerne, at vedligeholdelses intravesikal kemoterapi signifikant vil reducere denne procentdel af tumortilbagefald.

FORMÅLET MED ARBEJDET Dette kliniske forsøg er designet til at sammenligne effekten af ​​enkelt postoperativ intravesikal kemoterapi instillation versus vedligeholdelsesbehandling på at reducere blærekræfttilbagefald efter operation for UTUC.

PATIENTER OG METODER

Patienter:

Undersøgelsestype Et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), fase II.

Studiested Urology Nephrology Center (UNC)

Studere design

Patienter med UTUC vil prospektivt blive randomiseret i to grupper ved hjælp af excel-software ved tilfældig tabelfunktion:

1. Gruppe 1: vil modtage en enkelt intravesikal dosis af epirubicin intravesikal behandling (50 mg) inden for 48 timer efter radikal nefroureterektomi med åben blæremanchetudskæring.
2. Gruppe 2: vil modtage en enkelt intravesikal dosis epirubicin og yderligere 6 ugentlige doser af intravesikal terapi (50 mg) efter operationen, derefter månedlig vedligeholdelsesbehandling i 1 år.

Eksklusionskriterier

1. Patienter med historie med blæretumor
2. Patienter med synkron blæretumor
3. Patienter i fremskreden stadium (T4)

Effektberegning og statistisk analyse Al statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af IBM v. 20 statistisk software, og de statistiske tests vil blive brugt korrekt, når det er angivet. Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen udføres ved hjælp af G*power statistisk software (Faul F et al., 2007). Gentagelseshyppigheden i undersøgelsens kontrolarm blev rapporteret til at være 16 % efter en enkelt intravesikal dosis kemoterapi. Hvis den forventede behandlingseffekt af vedligeholdelseskemoterapi svarede til den, der blev observeret i blæretumor, ville der være en reduktion i recidivfrekvensen med 38 % ) Huncharek M et al., 2001). For at detektere dette forskelsniveau ved en styrke på 80 % og 5 % signifikansniveau vil det derfor være nødvendigt med 35 patienter at detektere forskellen mellem gruppe (1) og (2) og tegner sig for 15 % tab i hver arm, 40 patienter vil blive randomiseret i hver arm.

Metoder:

Intervention Patienter vil blive tilfældigt fordelt i en af ​​de to grupper ved hjælp af excel-software ved tilfældig tabelfunktion på operationsdagen. Radikal nefroureterektomi vil blive udført gennem den åbne eller laparoskopiske tilgang, mens blæremanchet excision vil blive udført gennem den åbne tilgang. Alle data vil blive vedligeholdt prospektivt og inkluderer patienters demografi, præoperative laboratorieparametre, operationsdetaljer og postoperative komplikationer

Opfølgning Den planlagte opfølgning vil være i overensstemmelse med EUA-retningslinjerne (Roupret M et al., 2013) ved at planlægge en urincytologi og cystoskopi efter 3 måneder og derefter efter et år, mens CT-urografi efter et år for ikke-invasive tumorer og ved 6 måneder og et år for invasive tumorer. Alle kemoterapi-relaterede komplikationer vil blive rapporteret.

Resultat og endepunkt Det primære resultat af undersøgelsen er diagnosen intravesikalt recidiv inden for det første år efter operationen. Det sekundære resultat er at bestemme de uønskede hændelser postoperativ morbiditet, dødelighed og overlevelse hos patienter med UTUC.