Quimioterapia intravesical profilática após nefroureterectomia radical para carcinoma urotelial do trato superior: um estudo controlado randomizado entre dose única pós-operatória versus terapia de manutenção.

INTRODUÇÃO O carcinoma urotelial do tato superior (UTUC) origina-se do revestimento urotelial do trato urinário, desde os cálices renais até o orifício ureteral. Compreende 10% de todos os tumores renais e 5% de todas as malignidades uroteliais (Jemal et al., 2007). Uma característica comum do UTUC são as múltiplas localizações anatômicas no trato urinário, síncronas ou metacrônicas. Embora o tumor de bexiga síncrono possa ser identificado no momento da avaliação do UTUC, o tumor de bexiga recorrente continua sendo uma grande preocupação.

A incidência de recorrência da bexiga após o tratamento de UTUC varia consideravelmente de 20% a 50% (Kirkali e Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Embora os fatores de risco para o desenvolvimento de tumor de bexiga após tratamento cirúrgico de UTUC tenham sido previamente estudados, variações consideráveis ​​foram observadas na literatura. Em uma meta-análise recente, Seisen et al., em 2014, identificaram sexo masculino, câncer de bexiga anterior e doença renal crônica pré-operatória como preditores específicos do paciente. Enquanto os preditores específicos do tumor foram os seguintes: citologia urinária pré-operatória positiva, localização ureteral, multifocalidade, estágio invasivo e necrose. Por fim, os preditores específicos do tratamento foram uma abordagem laparoscópica, remoção extravesical do manguito da bexiga e margens cirúrgicas positivas.

Até à data, foram propostas duas teorias para a recorrência intravesical após nefroureterectomia radical, incluindo a sementeira intraluminal de uma única célula transformada (Habuchi et al., 1993) e defeito do campo pan-urotelial, e. a exposição carcinogênica de todo o trato urotelial pode levar ao desenvolvimento multifocal independente (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Portanto, tem sido sugerido que a administração de uma única dose de quimioterapia intravesical no período pós-operatório precoce pode prevenir a semeadura de células cancerígenas transicionais e, portanto, pode ajudar a reduzir a incidência de recorrência do tumor urotelial no primeiro ano após a cirurgia (O'Brien et al ., 2011). Até onde sabemos, apenas dois ensaios clínicos randomizados investigaram essa hipótese (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien et al., 2011, relataram que 16% dos pacientes no braço de mitomicina C e 27% dos pacientes no braço de tratamento padrão desenvolveram recorrência de câncer de bexiga no primeiro ano pós-operatório. Ito et al., 2013, relataram que 16,9% dos pacientes no braço de pirarubicina e 31,8% dos pacientes no braço de tratamento padrão desenvolveram recorrência de câncer de bexiga no primeiro ano pós-operatório. Com base nesses achados, foi recomendado na última associação europeia de diretrizes de urologia que a instilação pós-operatória de quimioterapia é recomendada para evitar a recorrência do câncer de bexiga "recomendação de grau B" (Roupret et al., 2013).

Em 2001, Sakamoto et al. examinaram a importância da instilação intravesical de mitomicina C e citosina arabinosídeo durante um período de 2 anos. Eles mostraram que a instilação reduziria a taxa de recorrência na bexiga após cirurgia para tumores do trato urinário superior. No entanto, este estudo foi insuficiente para detectar a diferença desejada. Os investigadores levantaram a hipótese de que a incidência de 16% de recorrência do tumor da bexiga após uma única instilação pós-operatória de quimioterapia intravesical após a cirurgia para UTUC pode ser atribuída à influência da teoria do defeito do campo pan-urotelial. Portanto, os investigadores assumem que a quimioterapia intravesical de manutenção reduziria significativamente esse percentual de recorrência do tumor.

OBJETIVO DO TRABALHO Este ensaio clínico foi concebido para comparar o efeito de uma única instilação de quimioterapia intravesical pós-operatória versus terapia de manutenção na redução da recorrência do câncer de bexiga após cirurgia para UTUC.

PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes:

Tipo de estudo Ensaio controlado randomizado (RCT), fase II.

Local do estudo Urology Nephrology Center (UNC)

Design de estudo

Os pacientes com UTUC serão prospectivamente randomizados em dois grupos usando o software Excel por função de tabela aleatória:

1. Grupo 1: receberá dose única intravesical de terapia intravesical de epirrubicina (50 mg) dentro de 48 horas após a nefroureterectomia radical com excisão aberta do balonete da bexiga.
2. Grupo 2: receberá uma dose única intravesical de epirrubicina e 6 doses semanais adicionais de terapia intravesical (50 mg) após a cirurgia e, em seguida, terapia de manutenção mensal por 1 ano.

Critério de exclusão

1. Pacientes com história de tumor de bexiga
2. Pacientes com tumor de bexiga síncrono
3. Pacientes com estágio avançado (T4)

Cálculo de potência e análise estatística Todas as análises estatísticas serão realizadas usando o software estatístico IBM v. 20 e os testes estatísticos serão usados ​​apropriadamente sempre que indicado. O cálculo do tamanho da amostra é realizado usando o software estatístico G*power (Faul F et al., 2007). A taxa de recorrência no braço de controle do estudo foi relatada em 16% após dose única intravesical de quimioterapia. Se o efeito esperado do tratamento da quimioterapia de manutenção fosse semelhante ao observado no tumor da bexiga, haveria uma redução na taxa de recorrência de 38% (Huncharek M et al., 2001). Portanto, para detectar esse nível de diferença em uma potência de 80% e nível de significância de 5%, serão necessários 35 pacientes para detectar a diferença entre os grupos (1) e (2) e contabilizar 15% de perdas em cada braço, 40 os pacientes serão randomizados em cada braço.

Métodos:

Intervenção Os pacientes serão alocados aleatoriamente em um dos dois grupos usando software Excel por função de tabela aleatória no dia da cirurgia. A nefroureterectomia radical será realizada por meio de abordagem aberta ou laparoscópica, enquanto a excisão do manguito da bexiga será realizada por meio de abordagem aberta. Todos os dados serão mantidos prospectivamente e incluirão dados demográficos dos pacientes, parâmetros laboratoriais pré-operatórios, detalhes operatórios e complicações pós-operatórias

Acompanhamento O acompanhamento agendado será de acordo com as diretrizes da EUA (Roupret M et al., 2013), agendando uma citologia urinária e cistoscopia em 3 meses e depois em um ano, enquanto a urografia por TC em um ano para tumores não invasivos e em 6 meses e um ano para tumores invasivos. Todas as complicações relacionadas à quimioterapia serão relatadas.

Resultado e desfecho O desfecho primário do estudo é o diagnóstico de recorrência intravesical no primeiro ano após a cirurgia. O desfecho secundário é determinar a morbidade, mortalidade e sobrevida pós-operatória de eventos adversos de pacientes com UTUC.