Profilaktyczna chemioterapia dopęcherzowa po radykalnej nefroureterektomii z powodu raka urotelialnego górnych dróg oddechowych: randomizowana kontrolowana próba między pojedynczą dawką pooperacyjną a terapią podtrzymującą.

WPROWADZENIE Rak urotelialny górnego taktu (UTUC) wywodzi się z nabłonka nabłonka dróg moczowych od kielichów nerkowych do ujścia moczowodu. Stanowi 10% wszystkich nowotworów nerek i 5% wszystkich nowotworów urotelialnych (Jemal i in., 2007). Wspólną cechą UTUC jest wiele lokalizacji anatomicznych w drogach moczowych, synchronicznych lub metachronicznych. Chociaż synchroniczny guz pęcherza moczowego można zidentyfikować w czasie oceny UTUC, głównym problemem pozostaje nawracający guz pęcherza moczowego.

Częstość nawrotów pęcherza po leczeniu UTUC różni się znacznie od 20% do 50% (Kirkali i Tuzel., 2003; Hall i in., 1998). Chociaż wcześniej badano czynniki ryzyka rozwoju guza pęcherza moczowego po leczeniu operacyjnym UTUC, w piśmiennictwie zaobserwowano znaczne różnice. W niedawnej metaanalizie Seisen i wsp. z 2014 r. zidentyfikowali płeć męską, wcześniejszy rak pęcherza moczowego i przedoperacyjną przewlekłą chorobę nerek jako specyficzne dla pacjenta czynniki prognostyczne. Natomiast predyktorami swoistymi dla nowotworu były: dodatni wynik przedoperacyjnej cytologii moczu, lokalizacja moczowodu, wieloogniskowatość, stopień inwazyjności i martwica. Wreszcie, specyficznymi dla leczenia czynnikami predykcyjnymi były: podejście laparoskopowe, ekstrapęcherzowe usunięcie mankietu pęcherza oraz dodatnie marginesy chirurgiczne.

Do tej pory zaproponowano dwie teorie dotyczące nawrotu dopęcherzowego po radykalnej nefroureterektomii, w tym posianie do światła pojedynczej transformowanej komórki (Habuchi i wsp., 1993) oraz ubytek pola pan-urotelium, np. rakotwórcza ekspozycja całego układu nabłonka dróg moczowych może prowadzić do niezależnego wieloogniskowego rozwoju (Takahashi i in., 2001; Jones i in., 2005). W związku z tym zasugerowano, że podanie pojedynczej dawki dopęcherzowej chemioterapii we wczesnym okresie pooperacyjnym może zapobiegać wysiewaniu przejściowych komórek nowotworowych, a tym samym może pomóc zmniejszyć częstość nawrotów guza urotelialnego w pierwszym roku po operacji (O'Brien i wsp. ., 2011). Według naszej najlepszej wiedzy hipotezę tę zbadano tylko w dwóch badaniach z randomizacją (O'Brien i in., 2011; Ito i in., 2013). O'Brien i wsp., 2011, donieśli, że u 16% pacjentów w ramieniu z mitomycyną C i 27% pacjentów w ramieniu standardowego leczenia doszło do nawrotu raka pęcherza moczowego w ciągu pierwszego roku po operacji. Ito i wsp., 2013, stwierdzili, że u 16,9% pacjentów w ramieniu pirarubicyny i 31,8% pacjentów w ramieniu leczenia standardowego doszło do nawrotu raka pęcherza moczowego w ciągu pierwszego roku po operacji. W oparciu o te ustalenia, w ostatnich europejskich wytycznych stowarzyszenia urologicznego zalecono pooperacyjne wkroplenie chemioterapii w celu uniknięcia nawrotu raka pęcherza moczowego „zalecenie stopnia B” (Roupret i in., 2013).

W 2001 roku Sakamoto i wsp. zbadali znaczenie dopęcherzowego podawania mitomycyny C i arabinozydu cytozyny przez okres 2 lat. Wykazali, że wkraplanie zmniejsza częstość nawrotów w pęcherzu po operacji guzów górnych dróg moczowych. Jednak to badanie było niewystarczające, aby wykryć pożądaną różnicę. Badacze postawili hipotezę, że 16% częstość nawrotów guza pęcherza moczowego po pojedynczym pooperacyjnym wkropleniu chemioterapii dopęcherzowej po operacji UTUC można przypisać wpływowi teorii ubytków pola pan-urotelium. Dlatego badacze zakładają, że podtrzymująca chemioterapia dopęcherzowa znacznie zmniejszyłaby ten odsetek nawrotów guza.

CEL PRACY Niniejsze badanie kliniczne ma na celu porównanie wpływu pojedynczej pooperacyjnej chemioterapii dopęcherzowej w postaci wlewki z terapią podtrzymującą na zmniejszenie częstości nawrotów raka pęcherza moczowego po operacji UTUC.

PACJENCI I METODY

Pacjenci:

Rodzaj badania Randomizowane badanie kontrolowane (RCT), faza II.

Badana miejscowość Centrum Urologii Nefrologii (UNC)

Projekt badania

Pacjenci z UTUC zostaną prospektywnie przydzieleni losowo do dwóch grup przy użyciu oprogramowania Excel za pomocą funkcji tabeli losowej:

1. Grupa 1: otrzyma pojedynczą dopęcherzową dawkę epirubicyny w terapii dopęcherzowej (50 mg) w ciągu 48 godzin od radykalnej nefroureterektomii z otwartym wycięciem mankietu pęcherza moczowego.
2. Grupa 2: otrzyma pojedynczą dopęcherzową dawkę epirubicyny i dodatkowe 6 tygodniowych dawek terapii dopęcherzowej (50 mg) po operacji, a następnie miesięczną terapię podtrzymującą przez 1 rok.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci z historią guza pęcherza moczowego
2. Pacjenci z synchronicznym guzem pęcherza moczowego
3. Pacjenci w zaawansowanym stadium (T4)

Obliczanie mocy i analiza statystyczna Wszystkie analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu oprogramowania statystycznego IBM v. 20, a testy statystyczne będą odpowiednio stosowane, gdy będzie to wskazane. Obliczenie wielkości próby przeprowadza się za pomocą oprogramowania statystycznego G*power (Faul F i in., 2007). Odsetek nawrotów w ramieniu kontrolnym badania wynosił 16% po podaniu pojedynczej dopęcherzowej dawki chemioterapii. Gdyby oczekiwany efekt leczenia chemioterapii podtrzymującej był podobny do obserwowanego w przypadku guza pęcherza moczowego, nastąpiłby spadek częstości nawrotów o 38% (Huncharek M i in., 2001). Dlatego, aby wykryć ten poziom różnicy przy potędze 80% i 5% poziomie istotności, potrzeba będzie 35 pacjentów do wykrycia różnicy między grupami (1) i (2) i uwzględnienia 15% strat w każdym ramieniu, 40 pacjenci zostaną zrandomizowani w każdym ramieniu.

Metody:

Interwencja Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup przy użyciu oprogramowania Excel na podstawie losowej funkcji tabeli w dniu operacji. Radykalna nefroureterektomia zostanie przeprowadzona z dostępu otwartego lub laparoskopowego, podczas gdy wycięcie mankietu pęcherza zostanie wykonane z dostępu otwartego. Wszystkie dane będą przechowywane prospektywnie i będą obejmować dane demograficzne pacjentów, przedoperacyjne parametry laboratoryjne, szczegóły operacyjne i powikłania pooperacyjne

Kontynuacja Zaplanowana obserwacja będzie zgodna z wytycznymi EUA (Roupret M i in., 2013) poprzez zaplanowanie cytologii moczu i cystoskopii po 3 miesiącach, a następnie po roku, podczas gdy urografia TK po roku w przypadku guzów nieinwazyjnych i po 6 miesięcy i jednego roku w przypadku guzów inwazyjnych. Wszystkie powikłania związane z chemioterapią zostaną zgłoszone.

Wynik i punkt końcowy Podstawowym wynikiem badania jest rozpoznanie wznowy śródpęcherzowej w ciągu pierwszego roku po operacji. Wtórnym wynikiem jest określenie zdarzeń niepożądanych, chorobowości, śmiertelności i przeżycia pooperacyjnego pacjentów z UTUC.