Profylaktisk intravesikal kjemoterapi etter radikal nefroureterektomi for øvre del av urinrøret urotelialt karsinom: et randomisert kontrollert forsøk mellom enkelt postoperativ dose versus vedlikeholdsterapi.

INNLEDNING Øvre takt urotelialt karsinom (UTUC) oppstår fra urotelslimhinnen i urinveiene fra nyrebekkene til ureteralåpningen. Den omfatter 10 % av alle nyresvulster og 5 % av alle uroteliale maligniteter (Jemal et al., 2007). Et vanlig trekk ved UTUC er flere anatomiske steder i urinveiene, enten synkrone eller metakrone. Mens synkron blæresvulst kan identifiseres på tidspunktet for evaluering av UTUC, er tilbakevendende blæresvulst fortsatt en stor bekymring.

Forekomsten av blæreresidiv etter behandling av UTUC varierer betydelig fra 20 % - 50 % (Kirkali og Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Selv om risikofaktorene for utvikling av blæresvulst etter kirurgisk behandling av UTUC tidligere ble studert, ble det observert betydelige variasjoner i litteraturen. I en fersk metaanalyse har Seisen et al. i 2014 identifisert mannlig kjønn, tidligere blærekreft og preoperativ kronisk nyresykdom som pasientspesifikke prediktorer. Mens tumorspesifikke prediktorer var som følger: positiv preoperativ urincytologi, ureteral plassering, multifokalitet, invasivt stadium og nekrose. Til slutt var behandlingsspesifikke prediktorer en laparoskopisk tilnærming, fjerning av ekstravesikal blæremansjett og positive kirurgiske marginer.

Til dags dato har to teorier blitt foreslått for intravesikalt residiv etter radikal nefroureterektomi inkludert intraluminal såing av en enkelt transformert celle (Habuchi et al., 1993) og pan-urotelial feltdefekt, f.eks. kreftfremkallende eksponering av hele urotelkanalen kan føre til uavhengig multifokal utvikling (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Derfor har det blitt antydet at administrering av en enkelt dose intravesikal kjemoterapi i den tidlige postoperative perioden kan forhindre såing av overgangskreftceller og derfor kan bidra til å redusere forekomsten av tilbakefall av urotelial tumor i det første året etter operasjonen (O'Brien et al. ., 2011). Så vidt vi vet har kun to randomiserte kontrollerte studier undersøkt denne hypotesen (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien et al., 2011, har rapportert at 16 % av pasientene i mitomycin C-armen og 27 % av pasientene i standardbehandlingsarmen utviklet residiv av blærekreft i løpet av det første året etter operasjonen. Ito et al., 2013, rapporterte at 16,9 % av pasientene i pirarubicin-armen og 31,8 % av pasientene i standardbehandlingsarmen utviklet residiv av blærekreft i løpet av det første postoperative året. Basert på disse funnene er det i den siste European Association of urology Guidelines anbefalt at postoperativ instillasjon av kjemoterapi anbefales for å unngå residiv av blærekreft «grade B-anbefaling» (Roupret et al., 2013).

I 2001 undersøkte Sakamoto et al. betydningen av intravesikal instillasjon av Mitomycin C og cytosin arabinosid over 2 års periode. De viste at instillasjon ville redusere tilbakefallsfrekvensen i blæren etter operasjon for øvre urinveissvulster. Denne studien var imidlertid underkraftig til å oppdage den ønskede forskjellen. Forskerne antok at 16 % forekomst av gjentakelse av blæretumor etter enkelt postoperativ instillasjon av intravesikal kjemoterapi etter kirurgi for UTUC kan tilskrives påvirkningen av teori om pan-urotelial feltdefekt. Derfor antar etterforskerne at vedlikeholdsintravesikal kjemoterapi vil redusere denne prosentandelen av svulstresidiv betydelig.

MÅL MED ARBEIDET Denne kliniske studien er utformet for å sammenligne effekten av enkel postoperativ intravesikal kjemoterapi-instillasjon versus vedlikeholdsbehandling på å redusere tilbakefall av blærekreft etter kirurgi for UTUC.

PASIENTER OG METODER

Pasienter:

Type studie En randomisert kontrollert studie (RCT), fase II.

Studielokalitet Urology Nephrology Center (UNC)

Studere design

Pasienter med UTUC vil prospektivt randomiseres i to grupper ved å bruke excel-programvare etter tilfeldig tabellfunksjon:

1. Gruppe 1: vil få intravesikal enkeltdose epirubicin intravesikal terapi (50 mg) innen 48 timer etter radikal nefroureterektomi med åpen blæremansjetteksisjon.
2. Gruppe 2: vil få en enkelt intravesikal dose av epirubicin og ytterligere 6 ukentlige doser med intravesikal terapi (50 mg) etter operasjonen, deretter månedlig vedlikeholdsbehandling i 1 år.

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med historie med blæresvulst
2. Pasienter med synkron blæresvulst
3. Pasienter med avansert stadium (T4)

Effektberegning og statistisk analyse All statistisk analyse vil bli utført med IBM v. 20 statistisk programvare, og de statistiske testene vil bli brukt på riktig måte når det er indikert. Beregningen av prøvestørrelsen utføres ved hjelp av G*power statistisk programvare (Faul F et al., 2007). Gjentaksfrekvensen i kontrollarmen av studien ble rapportert å være 16 % etter intravesikal enkeltdose med kjemoterapi. Hvis den forventede behandlingseffekten av vedlikeholdskjemoterapi var lik den som ble observert i blæretumor, ville det vært en reduksjon i residivfrekvensen med 38 % ) Huncharek M et al., 2001). For å oppdage dette forskjellsnivået med en potens på 80 % og 5 % signifikansnivå, vil det derfor kreves at 35 pasienter oppdager forskjellen mellom gruppe (1) og (2) og står for 15 % tap i hver arm, 40 pasienter vil bli randomisert i hver arm.

Metoder:

Intervensjon Pasienter vil bli tilfeldig fordelt i en av de to gruppene ved bruk av excel-programvare etter tilfeldig tabellfunksjon på operasjonsdagen. Radikal nefroureterektomi vil bli utført gjennom den åpne eller laparoskopiske tilnærmingen, mens utskjæring av blæremansjetten vil bli utført gjennom den åpne tilnærmingen. Alle data vil bli vedlikeholdt prospektivt og inkluderer pasientenes demografi, preoperative laboratorieparametere, operasjonsdetaljer og postoperative komplikasjoner

Oppfølging Den planlagte oppfølgingen vil være i henhold til EUA-retningslinjene (Roupret M et al., 2013) ved å planlegge en urincytologi og cystoskopi etter 3 måneder og deretter etter ett år, mens CT-urografi etter ett år for ikke-invasive svulster og ved 6 måneder og ett år for invasive svulster. Alle kjemoterapirelaterte komplikasjoner vil bli rapportert.

Utfall og endepunkt Det primære resultatet av studien er diagnosen intravesikalt residiv innen det første året etter operasjonen. Det sekundære resultatet er å bestemme uønskede hendelser postoperativ morbiditet, dødelighet og overlevelse hos pasienter med UTUC.