Profylaktická intravezikální chemoterapie po radikální nefroureterektomii pro uroteliální karcinom horního traktu: Randomizovaná kontrolovaná studie mezi jednou pooperační dávkou versus udržovací terapií.

ÚVOD Hornotaktní uroteliální karcinom (UTUC) vzniká z uroteliální výstelky močového traktu od ledvinových kalichů k ureterálnímu ústí. Tvoří 10 % všech renálních tumorů a 5 % všech uroteliálních malignit (Jemal et al., 2007). Společným znakem UTUC je mnohočetná anatomická místa v močovém traktu buď synchronní nebo metachronní. Zatímco synchronní tumor močového měchýře lze identifikovat v době hodnocení UTUC, hlavním problémem zůstává recidivující tumor močového měchýře.

Incidence recidivy močového měchýře po léčbě UTUC se značně liší od 20 % do 50 % (Kirkali a Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Ačkoli byly rizikové faktory rozvoje nádoru močového měchýře po chirurgické léčbě UTUC studovány již dříve, v literatuře byly pozorovány značné rozdíly. V nedávné metaanalýze Seisen et al. v roce 2014 identifikovali mužské pohlaví, předchozí rakovinu močového měchýře a předoperační chronické onemocnění ledvin jako prediktory specifické pro pacienta. Zatímco nádorově specifické prediktory byly následující: pozitivní předoperační cytologie moči, lokalizace ureteru, multifokalita, invazivní stadium a nekróza. A konečně, prediktory specifické pro léčbu byly laparoskopický přístup, extravezikální odstranění manžety močového měchýře a pozitivní chirurgické okraje.

Dosud byly navrženy dvě teorie pro intravezikální recidivu po radikální nefroureterektomii, včetně intraluminálního výsevu jedné transformované buňky (Habuchi et al., 1993) a defektu panuroteliálního pole, např. karcinogenní expozice celého uroteliálního traktu může vést k nezávislému multifokálnímu vývoji (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Proto bylo navrženo, že podání jedné dávky intravezikální chemoterapie v časném pooperačním období by mohlo zabránit výsevu přechodných rakovinných buněk, a proto by mohlo pomoci snížit výskyt recidivy uroteliálního tumoru v prvním roce po operaci (O'Brien et al. ., 2011). Pokud je nám známo, tuto hypotézu zkoumaly pouze dvě randomizované kontrolované studie (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien et al., 2011, uvedli, že u 16 % pacientů v rameni s mitomycinem C a u 27 % pacientů v rameni se standardní léčbou došlo k recidivě rakoviny močového měchýře během prvního roku po operaci. Ito et al., 2013, uvedli, že u 16,9 % pacientů v rameni s pirarubicinem a u 31,8 % pacientů v rameni se standardní léčbou došlo k recidivě karcinomu močového měchýře během prvního pooperačního roku. Na základě těchto zjištění bylo v poslední evropské asociaci urologických guidelines doporučeno, že pooperační instilace chemoterapie je doporučena k zamezení recidivy karcinomu močového měchýře „stupeň doporučení B“ (Roupret et al., 2013).

V roce 2001 Sakamoto et al. zkoumali význam intravezikální instilace mitomycinu C a cytosinarabinosidu po dobu 2 let. Ukázali, že instilace sníží míru recidivy v močovém měchýři po operaci nádorů horních močových cest. Tato studie však nebyla dostatečně silná, aby detekovala požadovaný rozdíl. Vyšetřovatelé předpokládali, že 16% výskyt recidivy tumoru močového měchýře po jednorázové pooperační aplikaci intravezikální chemoterapie po operaci UTUC lze přičíst vlivu teorie defektů panuroteliálního pole. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že udržovací intravezikální chemoterapie by významně snížila toto procento recidivy nádoru.

CÍL PRÁCE Tato klinická studie je navržena tak, aby porovnala účinek jedné pooperační intravezikální chemoterapie vs. udržovací terapie na snížení recidivy karcinomu močového měchýře po operaci UTUC.

PACIENTI A METODY

Pacienti:

Typ studie Randomizovaná kontrolovaná studie (RCT), fáze II.

Studijní lokalita Urologické nefrologické centrum (UNC)

Studovat design

Pacienti s UTUC budou prospektivně randomizováni do dvou skupin pomocí softwaru Excel pomocí funkce náhodné tabulky:

1. Skupina 1: bude dostávat jednorázovou intravezikální dávku epirubicinu intravezikální terapie (50 mg) během 48 hodin po radikální nefroureterektomii s otevřenou excizí manžety močového měchýře.
2. Skupina 2: bude dostávat jednu intravezikální dávku epirubicinu a dalších 6 týdenních dávek intravezikální terapie (50 mg) po operaci a poté měsíční udržovací terapii po dobu 1 roku.

Kritéria vyloučení

1. Pacienti s anamnézou nádoru močového měchýře
2. Pacienti se synchronním nádorem močového měchýře
3. Pacienti v pokročilém stádiu (T4)

Výpočet výkonu a statistická analýza Všechny statistické analýzy budou provedeny s použitím statistického softwaru IBM v. 20 a statistické testy budou použity odpovídajícím způsobem, kdykoli to bude indikováno. Výpočet velikosti vzorku se provádí pomocí statistického softwaru G*power (Faul F et al., 2007). Míra recidivy v kontrolní větvi studie byla hlášena jako 16 % po jediné intravezikální dávce chemoterapie. Pokud by očekávaný léčebný účinek udržovací chemoterapie byl podobný účinku pozorovanému u nádoru močového měchýře, došlo by ke snížení míry recidivy o 38 % (Huncharek M et al., 2001). Proto k detekci této úrovně rozdílu na 80% a 5% hladině významnosti bude zapotřebí 35 pacientů, aby detekovali rozdíl mezi skupinami (1) a (2) a odpovídali za 15% ztráty v každé větvi, 40 pacienti budou randomizováni v každé větvi.

Metody:

Intervence Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin pomocí softwaru Excel pomocí funkce náhodné tabulky v den operace. Radikální nefroureterektomie bude provedena otevřeným nebo laparoskopickým přístupem, zatímco excize manžety močového měchýře bude provedena otevřeným přístupem. Všechna data budou prospektivně udržována a budou zahrnovat demografické údaje pacientů, předoperační laboratorní parametry, operační detaily a pooperační komplikace

Sledování Plánované sledování bude v souladu s pokyny EUA (Roupret M et al., 2013) naplánováním cytologie moči a cystoskopie na 3 měsíce a poté na jeden rok, zatímco CT urografie na jeden rok pro neinvazivní nádory a na 6. měsíce a jeden rok u invazivních nádorů. Budou hlášeny všechny komplikace související s chemoterapií.

Výsledek a cíl Primárním výstupem studie je diagnóza intravezikální recidivy během prvního roku po operaci. Sekundárním výstupem je stanovení nežádoucích účinků pooperační morbidity, mortality a přežití pacientů s UTUC.