Profylaktisk intravesikal kemoterapi efter radikal nefroureterektomi för uroteliala karcinom i övre delen av området: en randomiserad kontrollerad prövning mellan enstaka postoperativa doser kontra underhållsterapi.

INTRODUKTION Uroteliala carcinom för övre takt (UTUC) uppstår från urinvägarnas uroteliala slemhinna från njurkalycer till urinrörsöppningen. Den omfattar 10 % av alla njurtumörer och 5 % av alla uroteliala maligniteter (Jemal et al., 2007). Ett vanligt drag för UTUC är flera anatomiska platser i urinvägarna, antingen synkrona eller metakrona. Även om synkron blåstumör kan identifieras vid tidpunkten för utvärdering av UTUC, är återkommande blåstumör fortfarande ett stort problem.

Incidensen av återfall i urinblåsan efter behandling av UTUC varierar avsevärt från 20 % - 50 % (Kirkali och Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Även om riskfaktorerna för utveckling av blåstumör efter kirurgisk behandling av UTUC tidigare studerats, observerades avsevärda variationer i litteraturen. I en färsk metaanalys har Seisen et al., 2014, identifierat manligt kön, tidigare blåscancer och preoperativ kronisk njursjukdom som patientspecifika prediktorer. Medan tumörspecifika prediktorer var följande: positiv preoperativ urincytologi, ureteral lokalisering, multifokalitet, invasivt stadium och nekros. Slutligen var behandlingsspecifika prediktorer ett laparoskopiskt tillvägagångssätt, avlägsnande av extravesikal blåsmanschett och positiva kirurgiska marginaler.

Hittills har två teorier föreslagits för intravesikalt återfall efter radikal nefroureterektomi inklusive intraluminal sådd av en enda transformerad cell (Habuchi et al., 1993) och pan-urotelial fältdefekt, t.ex. cancerframkallande exponering av hela urotelkanalen kan leda till oberoende multifokal utveckling (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Därför har det föreslagits att administrering av en enstaka dos av intravesikal kemoterapi i den tidiga postoperativa perioden kan förhindra sådd av övergångs-cancerceller och därför kan bidra till att minska förekomsten av urotelial tumörrecidiv under det första året efter operationen (O'Brien et al. ., 2011). Så vitt vi vet har endast två randomiserade kontrollerade studier undersökt denna hypotes (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien et al., 2011, har rapporterat att 16 % av patienterna i mitomycin C-armen och 27 % av patienterna i standardbehandlingsarmen utvecklade återfall av blåscancer under det första året efter operationen. Ito et al., 2013, rapporterade att 16,9 % av patienterna i pirarubicinarmen och 31,8 % av patienterna i standardbehandlingsarmen utvecklade återfall i urinblåsan under det första postoperativa året. Baserat på dessa fynd har det rekommenderats i den senaste europeiska sammanslutningen av urologiska riktlinjer att postoperativ instillation av kemoterapi rekommenderas för att undvika återfall av blåscancer "rekommendation av grad B" (Roupret et al., 2013).

År 2001 undersökte Sakamoto et al. betydelsen av intravesikal instillation av Mitomycin C och cytosinarabinosid under en 2-årsperiod. De visade att instillation skulle minska återfallsfrekvensen i urinblåsan efter operation för övre urinvägstumörer. Den här studien var dock underdriven för att upptäcka den önskade skillnaden. Forskarna antog att den 16 % incidensen av blåstumörrecidiv efter enstaka postoperativ instillation av intravesikal kemoterapi efter operation för UTUC kan tillskrivas inverkan av teorin om pan-urotelial fältdefekt. Därför antar forskarna att underhållsbehandling med intravesikal kemoterapi avsevärt skulle minska denna andel av tumörrecidiv.

SYFTE MED ARBETET Den här kliniska prövningen är utformad för att jämföra effekten av enstaka postoperativ intravesikal kemoterapiinstillation kontra underhållsbehandling på att minska återfall av blåscancer efter operation för UTUC.

PATIENTER OCH METODER

Patienter:

Typ av studie En randomiserad kontrollerad studie (RCT), fas II.

Studieort Urology Nephrology Center (UNC)

Studera design

Patienter med UTUC kommer prospektivt att randomiseras i två grupper med hjälp av Excel-programvara genom slumpmässig tabellfunktion:

1. Grupp 1: kommer att få intravesikal engångsdos av epirubicin intravesikal behandling (50 mg) inom 48 timmar efter radikal nefroureterektomi med öppen blåsmanschettexcision.
2. Grupp 2: kommer att få en intravesikal engångsdos av epirubicin och ytterligare 6 veckodoser av intravesikal terapi (50 mg) efter operationen och sedan månatlig underhållsbehandling under 1 år.

Exklusions kriterier

1. Patienter med en historia av blåstumör
2. Patienter med synkron blåstumör
3. Patienter i framskridet stadium (T4)

Effektberäkning och statistisk analys All statistisk analys kommer att utföras med hjälp av IBM v. 20 statistisk programvara och de statistiska testerna kommer att användas på lämpligt sätt närhelst så anges. Beräkningen av urvalsstorleken utförs med hjälp av G*power statistisk programvara (Faul F et al., 2007). Återfallsfrekvensen i kontrollarmen av studien rapporterades vara 16 % efter intravesikal engångsdos av kemoterapi. Om den förväntade behandlingseffekten av underhållskemoterapi var liknande den som observerades i blåstumör, skulle det finnas en minskning av återfallsfrekvensen med 38 % ) Huncharek M et al., 2001). För att upptäcka denna skillnadsnivå vid en signifikansnivå på 80 % och 5 % krävs därför 35 patienter för att detektera skillnaden mellan grupperna (1) och (2) och står för 15 % förluster i varje arm, 40 patienter kommer att randomiseras i varje arm.

Metoder:

Intervention Patienter kommer att slumpmässigt fördelas i en av de två grupperna med hjälp av Excel-programvara genom slumpmässig tabellfunktion på operationsdagen. Radikal nefroureterektomi kommer att göras genom det öppna eller laparoskopiska tillvägagångssättet medan utskärning av blåsmanschetten kommer att utföras genom det öppna tillvägagångssättet. Alla data kommer att underhållas prospektivt och inkluderar patienternas demografi, preoperativa laboratorieparametrar, operativa detaljer och postoperativa komplikationer

Uppföljning Den schemalagda uppföljningen kommer att ske enligt EUA-riktlinjerna (Roupret M et al., 2013) genom att schemalägga en urincytologi och cystoskopi efter 3 månader sedan efter ett år medan CT-urografi efter ett år för icke-invasiva tumörer och vid 6 månader och ett år för invasiva tumörer. Alla kemoterapirelaterade komplikationer kommer att rapporteras.

Resultat och effektmål Studiens primära resultat är diagnosen intravesikalt återfall inom det första året efter operationen. Det sekundära resultatet är att fastställa biverkningarna postoperativ morbiditet, mortalitet och överlevnad hos patienter med UTUC.