Chimiothérapie intravésicale prophylactique après néphrourétérectomie radicale pour le carcinome urothélial des voies supérieures : un essai contrôlé randomisé entre une dose postopératoire unique et un traitement d'entretien.

INTRODUCTION Le carcinome urothélial du tact supérieur (UTUC) provient de la muqueuse urothéliale des voies urinaires des calices rénaux à l'orifice urétéral. Elle comprend 10 % de toutes les tumeurs rénales et 5 % de toutes les tumeurs malignes urothéliales (Jemal et al., 2007). Une caractéristique commune de l'UTUC est la présence de plusieurs emplacements anatomiques dans les voies urinaires, synchrones ou métachrones. Alors que la tumeur de la vessie synchrone peut être identifiée au moment de l'évaluation de l'UTUC, la tumeur de la vessie récurrente reste une préoccupation majeure.

L'incidence des récidives vésicales après la prise en charge de l'UTUC varie considérablement de 20 % à 50 % (Kirkali et Tuzel., 2003 ; Hall et al., 1998). Bien que les facteurs de risque de développement d'une tumeur de la vessie après prise en charge chirurgicale de l'UTUC aient été précédemment étudiés, des variations considérables ont été observées dans la littérature. Dans une méta-analyse récente, Seisen et al., en 2014, ont identifié le sexe masculin, les antécédents de cancer de la vessie et l'insuffisance rénale chronique préopératoire comme prédicteurs spécifiques au patient. Alors que les prédicteurs spécifiques à la tumeur étaient les suivants : cytologie urinaire préopératoire positive, localisation urétérale, multifocalité, stade invasif et nécrose. Enfin, les facteurs prédictifs spécifiques au traitement étaient une approche laparoscopique, l'ablation extravésicale de la manchette vésicale et des marges chirurgicales positives.

À ce jour, deux théories ont été proposées pour la récidive intravésicale après néphrourétérectomie radicale, y compris l'ensemencement intraluminal d'une seule cellule transformée (Habuchi et al., 1993) et le défaut de champ pan-urothélial, par ex. l'exposition cancérigène de l'ensemble du tractus urothélial peut conduire à un développement multifocal indépendant (Takahashi et al., 2001 ; Jones et al., 2005). Par conséquent, il a été suggéré que l'administration d'une dose unique de chimiothérapie intravésicale au début de la période postopératoire pourrait empêcher l'ensemencement de cellules cancéreuses transitionnelles et pourrait donc aider à réduire l'incidence de la récidive de la tumeur urothéliale au cours de la première année après la chirurgie (O'Brien et al ., 2011). À notre connaissance, seuls deux essais contrôlés randomisés ont étudié cette hypothèse (O'Brien et al., 2011 ; Ito et al., 2013 ). O'Brien et al., 2011, ont rapporté que 16 % des patients du bras mitomycine C et 27 % des patients du bras de traitement standard ont développé une récidive du cancer de la vessie au cours de la première année postopératoire. Ito et al., 2013, ont rapporté que 16,9 % des patients du bras pirarubicine et 31,8 % des patients du bras de traitement standard ont développé une récidive du cancer de la vessie au cours de la première année postopératoire. Sur la base de ces résultats, il a été recommandé dans les dernières recommandations de l'Association européenne des urologues que l'instillation postopératoire de chimiothérapie soit recommandée pour éviter la récidive du cancer de la vessie "recommandation de grade B" (Roupret et al., 2013).

En 2001, Sakamoto et al. ont examiné l'importance de l'instillation intravésicale de mitomycine C et de cytosine arabinoside sur une période de 2 ans. Ils ont montré que l'instillation réduirait le taux de récidive dans la vessie après une intervention chirurgicale pour des tumeurs des voies urinaires supérieures. Cependant, cette étude manquait de puissance pour détecter la différence souhaitée. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'incidence de 16 % de récidive de la tumeur de la vessie après une seule instillation postopératoire de chimiothérapie intravésicale après la chirurgie pour UTUC pourrait être attribuée à l'influence de la théorie des anomalies du champ pan-urothélial. Par conséquent, les chercheurs supposent que la chimiothérapie intravésicale d'entretien réduirait significativement ce pourcentage de récidive tumorale.

OBJECTIF DU TRAVAIL Cet essai clinique est conçu pour comparer l'effet de l'instillation postopératoire unique de chimiothérapie intravésicale par rapport à la thérapie d'entretien sur la réduction de la récidive du cancer de la vessie après chirurgie pour UTUC.

PATIENTS ET MÉTHODES

Les patients:

Type d'étude Essai contrôlé randomisé (ECR), phase II.

Localité d'étude Centre d'Urologie Néphrologie (UNC)

Étudier le design

Les patients atteints d'UTUC seront randomisés de manière prospective en deux groupes à l'aide du logiciel Excel par fonction de tableau aléatoire :

1. Groupe 1 : recevra une dose intravésicale unique d'épirubicine par voie intravésicale (50 mg) dans les 48 heures suivant une néphro-urétectomie radicale avec excision du ballonnet de la vessie ouverte.
2. Groupe 2 : recevra une dose intravésicale unique d'épirubicine et 6 doses hebdomadaires supplémentaires de traitement intravésical (50 mg) après la chirurgie, puis un traitement d'entretien mensuel pendant 1 an.

Critère d'exclusion

1. Patients ayant des antécédents de tumeur de la vessie
2. Patients atteints d'une tumeur de la vessie synchrone
3. Patients à un stade avancé (T4)

Calcul de puissance et analyse statistique Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel statistique IBM v. 20 et les tests statistiques seront utilisés de manière appropriée chaque fois qu'indiqué. Le calcul de la taille de l'échantillon est effectué à l'aide du logiciel statistique G*power (Faul F et al., 2007). Le taux de récidive dans le groupe témoin de l'étude était de 16 % après une dose intravésicale unique de chimiothérapie. Si l'effet thérapeutique attendu de la chimiothérapie d'entretien était similaire à celui observé dans la tumeur de la vessie, il y aurait une réduction du taux de récidive de 38 % (Huncharek M et al., 2001). Par conséquent, pour détecter ce niveau de différence à une puissance de 80 % et un niveau de signification de 5 %, 35 patients seront nécessaires pour détecter la différence entre les groupes (1) et (2) et représentant 15 % de pertes dans chaque bras, 40 les patients seront randomisés dans chaque bras.

Méthodes :

Intervention Les patients seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes à l'aide du logiciel Excel par fonction de table aléatoire le jour de la chirurgie. La néphrourétérectomie radicale sera réalisée par voie ouverte ou laparoscopique, tandis que l'excision du brassard vésical sera réalisée par voie ouverte. Toutes les données seront conservées de manière prospective et incluront les données démographiques des patients, les paramètres de laboratoire préopératoires, les détails opératoires et les complications postopératoires

Suivi Le suivi programmé se fera selon les recommandations de l'EUA (Roupret M et al., 2013) en programmant une cytologie urinaire et une cystoscopie à 3 mois puis à un an tandis qu'un scanner urographique à un an pour les tumeurs non invasives et à 6 mois et un an pour les tumeurs invasives. Toutes les complications liées à la chimiothérapie seront signalées.

Résultat et critère d'évaluation Le résultat principal de l'étude est le diagnostic de récidive intravésicale dans la première année après la chirurgie. Le critère de jugement secondaire est de déterminer les événements indésirables de morbidité, de mortalité et de survie postopératoires des patients atteints d'UTUC.