Prophylaktische intravesikale Chemotherapie nach radikaler Nephroureterektomie bei Urothelkarzinom des oberen Trakts: eine randomisierte kontrollierte Studie zwischen postoperativer Einzeldosis versus Erhaltungstherapie.

EINFÜHRUNG Das Urothelkarzinom des oberen Takts (UTUC) entsteht aus der Urothelschleimhaut der Harnwege von den Nierenkelchen bis zur Uretermündung. Sie macht 10 % aller Nierentumoren und 5 % aller Urothelmalignome aus (Jemal et al., 2007). Ein gemeinsames Merkmal von UTUC sind mehrere anatomische Lokalisationen im Harntrakt, entweder synchron oder metachron. Während ein synchroner Blasentumor zum Zeitpunkt der Bewertung von UTUC identifiziert werden kann, bleibt ein rezidivierender Blasentumor ein Hauptanliegen.

Die Inzidenz von Blasenrezidiven nach der Behandlung von UTUC variiert erheblich zwischen 20 % und 50 % (Kirkali und Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Obwohl die Risikofaktoren für die Entwicklung von Blasentumoren nach der chirurgischen Behandlung von UTUC bereits untersucht wurden, wurden in der Literatur beträchtliche Abweichungen beobachtet. In einer aktuellen Metaanalyse haben Seisen et al. im Jahr 2014 das männliche Geschlecht, einen früheren Blasenkrebs und eine präoperative chronische Nierenerkrankung als patientenspezifische Prädiktoren identifiziert. Während tumorspezifische Prädiktoren wie folgt waren: positive präoperative Harnzytologie, Harnleiterlage, Multifokalität, invasives Stadium und Nekrose. Schließlich waren behandlungsspezifische Prädiktoren ein laparoskopischer Zugang, eine extravesikale Entfernung der Blasenmanschette und positive chirurgische Ränder.

Bis heute wurden zwei Theorien für ein intravesikales Wiederauftreten nach radikaler Nephroureterektomie vorgeschlagen, einschließlich intraluminaler Aussaat einer einzelnen transformierten Zelle (Habuchi et al., 1993) und eines pan-urothelialen Felddefekts, z. eine karzinogene Exposition des gesamten Urotheltraktes kann zu einer eigenständigen multifokalen Entwicklung führen (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Daher wurde vermutet, dass die Verabreichung einer Einzeldosis einer intravesikalen Chemotherapie in der frühen postoperativen Phase die Aussaat von Übergangskrebszellen verhindern und daher dazu beitragen könnte, die Inzidenz eines Urotheltumorrezidivs im ersten Jahr nach der Operation zu verringern (O'Brien et al ., 2011). Nach unserem besten Wissen haben nur zwei randomisierte kontrollierte Studien diese Hypothese untersucht (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013 ). O' Brien et al., 2011, berichteten, dass 16 % der Patienten im Mitomycin-C-Arm und 27 % der Patienten im Standardbehandlungsarm innerhalb des ersten Jahres nach der Operation ein Wiederauftreten von Blasenkrebs entwickelten. Ito et al., 2013, berichteten, dass 16,9 % der Patienten im Pirarubicin-Arm und 31,8 % der Patienten im Standardbehandlungsarm innerhalb des ersten postoperativen Jahres ein Wiederauftreten von Blasenkrebs entwickelten. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde in den letzten Leitlinien der European Association of Urology empfohlen, dass eine postoperative Instillation einer Chemotherapie empfohlen wird, um ein Wiederauftreten von Blasenkrebs zu vermeiden, „Empfehlungsgrad B“ (Roupret et al., 2013).

Im Jahr 2001 untersuchten Sakamoto et al. die Bedeutung der intravesikalen Instillation von Mitomycin C und Cytosinarabinosid über einen Zeitraum von 2 Jahren. Sie zeigten, dass die Instillation die Rezidivrate in der Blase nach einer Operation bei Tumoren der oberen Harnwege reduzieren würde. Diese Studie war jedoch zu schwach, um den gewünschten Unterschied zu erkennen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die 16-prozentige Inzidenz des Wiederauftretens von Blasentumoren nach einmaliger postoperativer Instillation einer intravesikalen Chemotherapie nach einer UTUC-Operation auf den Einfluss der Pan-Urothelfeld-Defekttheorie zurückzuführen sein könnte. Daher gehen die Forscher davon aus, dass eine intravesikale Erhaltungschemotherapie diesen Prozentsatz an Tumorrezidiven signifikant reduzieren würde.

ZIEL DER ARBEIT Diese klinische Studie soll die Wirkung einer einmaligen postoperativen intravesikalen Chemotherapie-Instillation im Vergleich zur Erhaltungstherapie auf die Verringerung des Wiederauftretens von Blasenkrebs nach einer UTUC-Operation vergleichen.

PATIENTEN UND METHODEN

Patienten:

Art der Studie Eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), Phase II.

Studienort Urologie-Nephrologie-Zentrum (UNC)

Studiendesign

Patienten mit UTUC werden mithilfe der Excel-Software per Zufallstabellenfunktion prospektiv in zwei Gruppen randomisiert:

1. Gruppe 1: erhält eine einzelne intravesikale Dosis einer intravesikalen Therapie mit Epirubicin (50 mg) innerhalb von 48 Stunden nach einer radikalen Nephroureterektomie mit offener Blasenmanschettenexzision.
2. Gruppe 2: erhält eine einzelne intravesikale Dosis Epirubicin und zusätzlich 6 wöchentliche Dosen einer intravesikalen Therapie (50 mg) nach der Operation, dann eine monatliche Erhaltungstherapie für 1 Jahr.

Ausschlusskriterien

1. Patienten mit Blasentumor in der Vorgeschichte
2. Patienten mit synchronem Blasentumor
3. Patienten im fortgeschrittenen Stadium (T4)

Leistungsberechnung und statistische Analyse Alle statistischen Analysen werden unter Verwendung von IBM v. 20 Statistiksoftware durchgeführt und die statistischen Tests werden angemessen verwendet, wann immer dies angezeigt ist. Die Berechnung des Stichprobenumfangs erfolgt mit der Statistiksoftware G*power (Faul F et al., 2007). Die Rezidivrate im Kontrollarm der Studie wurde mit 16 % nach intravesikaler Einzeldosis der Chemotherapie angegeben. Wenn der erwartete Behandlungseffekt der Erhaltungschemotherapie dem bei Blasentumoren beobachteten ähnlich wäre, würde die Rezidivrate um 38 % reduziert (Huncharek M et al., 2001). Um diesen Unterschied mit einer Potenz von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % zu erkennen, sind daher 35 Patienten erforderlich, um den Unterschied zwischen den Gruppen (1) und (2) zu erkennen, was 15 % Verluste in jedem Arm ausmacht, 40 Die Patienten werden in jedem Arm randomisiert.

Methoden:

Interventionspatienten werden am Tag der Operation mittels Excel-Software per Zufallstabellenfunktion zufällig einer der beiden Gruppen zugeteilt. Die radikale Nephroureterektomie wird durch den offenen oder laparoskopischen Zugang durchgeführt, während die Exzision der Blasenmanschette durch den offenen Zugang durchgeführt wird. Alle Daten werden prospektiv gepflegt und umfassen Patientendemographie, präoperative Laborparameter, operative Details und postoperative Komplikationen

Nachsorge Die geplante Nachsorge erfolgt gemäß den EUA-Richtlinien (Roupret M et al., 2013), indem eine Urinzytologie und -zystoskopie nach 3 Monaten und dann nach einem Jahr geplant wird, während eine CT-Urographie nach einem Jahr für nicht-invasive Tumoren und nach 6 durchgeführt wird Monate und ein Jahr für invasive Tumore. Alle chemotherapiebedingten Komplikationen werden gemeldet.

Ergebnis und Endpunkt Das primäre Ergebnis der Studie ist die Diagnose eines intravesikalen Rezidivs innerhalb des ersten Jahres nach der Operation. Das sekundäre Ergebnis besteht darin, die unerwünschten Ereignisse postoperative Morbidität, Mortalität und Überleben von Patienten mit UTUC zu bestimmen.