Quimioterapia intravesical profiláctica después de una nefroureterectomía radical para el carcinoma urotelial del tracto superior: un ensayo controlado aleatorizado entre una dosis posoperatoria única versus una terapia de mantenimiento.

INTRODUCCIÓN El carcinoma urotelial del tacto superior (CUTU) surge del revestimiento urotelial del tracto urinario desde los cálices renales hasta el orificio ureteral. Comprende el 10 % de todos los tumores renales y el 5 % de todas las neoplasias malignas uroteliales (Jemal et al., 2007). Una característica común de UTUC son las múltiples ubicaciones anatómicas en el tracto urinario, ya sea sincrónicas o metacrónicas. Si bien el tumor de vejiga sincrónico se puede identificar en el momento de la evaluación de UTUC, el tumor de vejiga recurrente sigue siendo una preocupación importante.

La incidencia de recurrencia vesical después del manejo de UTUC varía considerablemente del 20% al 50% (Kirkali y Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Aunque los factores de riesgo para el desarrollo de tumor vesical posquirúrgico del CUSU se estudiaron previamente, se observaron variaciones considerables en la literatura. En un metaanálisis reciente, Seisen et al., en 2014, identificaron el género masculino, el cáncer de vejiga previo y la enfermedad renal crónica preoperatoria como predictores específicos del paciente. Mientras que los predictores específicos del tumor fueron los siguientes: citología urinaria preoperatoria positiva, localización ureteral, multifocalidad, estadio invasivo y necrosis. Por último, los predictores específicos del tratamiento fueron un abordaje laparoscópico, la extracción del manguito vesical extravesical y márgenes quirúrgicos positivos.

Hasta la fecha, se han propuesto dos teorías para la recurrencia intravesical después de la nefroureterectomía radical, incluida la siembra intraluminal de una única célula transformada (Habuchi et al., 1993) y el defecto del campo panurotelial, p. la exposición cancerígena de todo el tracto urotelial puede conducir a un desarrollo multifocal independiente (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Por lo tanto, se ha sugerido que la administración de una dosis única de quimioterapia intravesical en el período posoperatorio temprano podría prevenir la siembra de células de cáncer de transición y, por lo tanto, podría ayudar a reducir la incidencia de recurrencia del tumor urotelial en el primer año posterior a la cirugía (O'Brien et al. ., 2011). Hasta donde sabemos, solo dos ensayos controlados aleatorios han investigado esta hipótesis (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O'Brien et al., 2011, informaron que el 16 % de los pacientes en el brazo de mitomicina C y el 27 % de los pacientes en el brazo de tratamiento estándar desarrollaron recurrencia del cáncer de vejiga dentro del primer año posoperatorio. Ito et al., 2013, informaron que el 16,9 % de los pacientes del grupo de pirarrubicina y el 31,8 % de los pacientes del grupo de tratamiento estándar desarrollaron recurrencia del cáncer de vejiga en el primer año posoperatorio. Con base en estos hallazgos, se ha recomendado en las últimas guías de la asociación europea de urología que se recomienda la instilación posoperatoria de quimioterapia para evitar la recurrencia del cáncer de vejiga "recomendación de grado B" (Roupret et al., 2013).

En 2001, Sakamoto et al. examinaron la importancia de la instilación intravesical de mitomicina C y arabinósido de citosina durante un período de 2 años. Demostraron que la instilación reduciría la tasa de recurrencia en la vejiga después de la cirugía de tumores del tracto urinario superior. Sin embargo, este estudio no tuvo la potencia suficiente para detectar la diferencia deseada. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la incidencia del 16 % de recurrencia del tumor vesical después de la instilación posoperatoria única de quimioterapia intravesical después de la cirugía por CUUS podría atribuirse a la influencia de la teoría del defecto del campo panurotelial. Por lo tanto, los investigadores asumen que la quimioterapia intravesical de mantenimiento reduciría significativamente este porcentaje de recurrencia del tumor.

OBJETIVO DEL TRABAJO Este ensayo clínico está diseñado para comparar el efecto de la instilación única de quimioterapia intravesical postoperatoria frente a la terapia de mantenimiento en la reducción de la recurrencia del cáncer de vejiga después de la cirugía para UTUC.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes:

Tipo de estudio Ensayo controlado aleatorizado (ECA), fase II.

Localidad de estudio Centro de Urología y Nefrología (UNC)

Diseño del estudio

Los pacientes con UTUC se aleatorizarán prospectivamente en dos grupos utilizando el software Excel mediante la función de tabla aleatoria:

1. Grupo 1: recibirá una dosis intravesical única de terapia intravesical de epirubicina (50 mg) dentro de las 48 horas posteriores a la nefroureterectomía radical con escisión del manguito vesical abierto.
2. Grupo 2: recibirá una dosis intravesical única de epirubicina y 6 dosis semanales adicionales de terapia intravesical (50 mg) después de la cirugía y luego una terapia de mantenimiento mensual durante 1 año.

Criterio de exclusión

1. Pacientes con antecedentes de tumor vesical
2. Pacientes con tumor vesical sincrónico
3. Pacientes con estadio avanzado (T4)

Cálculo de potencia y análisis estadístico Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software estadístico IBM v. 20 y las pruebas estadísticas se utilizarán de manera adecuada siempre que se indique. El cálculo del tamaño de la muestra se realiza utilizando el software estadístico G*power (Faul F et al., 2007). Se informó que la tasa de recurrencia en el grupo de control del estudio fue del 16 % después de una dosis única de quimioterapia intravesical. Si el efecto esperado del tratamiento de la quimioterapia de mantenimiento fuera similar al observado en el tumor de vejiga, habría una reducción en la tasa de recurrencia del 38% (Huncharek M et al., 2001). Por lo tanto, para detectar este nivel de diferencia con una potencia del 80 % y un nivel de significancia del 5 %, se requerirán 35 pacientes para detectar la diferencia entre los grupos (1) y (2) y representando el 15 % de pérdidas en cada brazo, 40 los pacientes serán aleatorizados en cada brazo.

Métodos:

Intervención Los pacientes se asignarán aleatoriamente a uno de los dos grupos utilizando el software Excel mediante la función de tabla aleatoria el día de la cirugía. La nefroureterectomía radical se realizará a través del abordaje abierto o laparoscópico, mientras que la escisión del manguito vesical se realizará a través del abordaje abierto. Todos los datos se mantendrán de forma prospectiva e incluirán datos demográficos de los pacientes, parámetros de laboratorio preoperatorios, detalles operativos y complicaciones posoperatorias.

Seguimiento El seguimiento programado será de acuerdo con las directrices de la EUA (Roupret M et al., 2013) programando una citología de orina y una cistoscopia a los 3 meses y luego al año, mientras que la urografía por TC al año para tumores no invasivos y a los 6 meses y un año para tumores invasivos. Se informarán todas las complicaciones relacionadas con la quimioterapia.

Resultado y punto final El resultado principal del estudio es el diagnóstico de recurrencia intravesical dentro del primer año después de la cirugía. El resultado secundario es determinar los eventos adversos posoperatorios de morbilidad, mortalidad y supervivencia de los pacientes con CUTU.