Профилактическая внутрипузырная химиотерапия после радикальной нефруретерэктомии при уротелиальной карциноме верхних путей: рандомизированное контролируемое исследование между однократной послеоперационной дозой и поддерживающей терапией.

ВВЕДЕНИЕ Верхнетактовая уротелиальная карцинома (UTUC) возникает из уротелиальной выстилки мочевыводящих путей от почечных чашечек до устья мочеточника. Он составляет 10 % всех опухолей почек и 5 % всех уротелиальных злокачественных новообразований (Jemal et al., 2007). Общей чертой UTUC является множественная анатомическая локализация в мочевыводящих путях, синхронная или метахронная. В то время как синхронная опухоль мочевого пузыря может быть идентифицирована во время оценки UTUC, рецидив опухоли мочевого пузыря остается серьезной проблемой.

Частота рецидивов мочевого пузыря после лечения УРВМП значительно варьирует от 20% до 50% (Kirkali and Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Хотя факторы риска развития опухоли мочевого пузыря после хирургического лечения УРВМП ранее изучались, в литературе наблюдались значительные различия. В недавнем метаанализе Seisen et al., проведенном в 2014 г., в качестве специфических для пациента предикторов определили мужской пол, предшествующий рак мочевого пузыря и предоперационное хроническое заболевание почек. В то время как опухолеспецифические предикторы были следующими: положительная предоперационная цитология мочи, мочеточниковая локализация, мультифокальность, инвазивная стадия и некроз. Наконец, специфическими для лечения предикторами были лапароскопический доступ, экстравезикальное удаление манжеты мочевого пузыря и положительный хирургический край.

На сегодняшний день предложено две теории внутрипузырного рецидива после радикальной нефроуретерэктомии, включая внутрипросветный посев одной трансформированной клетки (Habuchi et al., 1993) и дефект пануротелиального поля, например. канцерогенное воздействие всего уротелиального тракта может привести к самостоятельному многоочаговому развитию (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Таким образом, было высказано предположение, что введение однократной дозы внутрипузырной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде может предотвратить обсеменение переходными раковыми клетками и, следовательно, может помочь снизить частоту рецидивов уротелиальной опухоли в течение первого года после операции (O'Brien et al. ., 2011). Насколько нам известно, эта гипотеза изучалась только в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O'Brien et al., 2011, сообщили, что у 16% пациентов в группе митомицина С и у 27% пациентов в группе стандартного лечения развился рецидив рака мочевого пузыря в течение первого года после операции. Ito et al., 2013, сообщили, что у 16,9% пациентов в группе пирарубицина и у 31,8% пациентов в группе стандартного лечения развился рецидив рака мочевого пузыря в течение первого года после операции. Основываясь на этих выводах, в последней европейской ассоциации урологов было рекомендовано послеоперационное введение химиотерапии для предотвращения рецидива рака мочевого пузыря «рекомендация степени B» (Roupret et al., 2013).

В 2001 г. Sakamoto et al. изучили значение внутрипузырного введения митомицина С и цитозинарабинозида в течение 2 лет. Они показали, что инстилляция снижает частоту рецидивов в мочевом пузыре после операции по поводу опухолей верхних мочевыводящих путей. Однако это исследование было недостаточным для обнаружения желаемой разницы. Исследователи предположили, что 16%-ная частота рецидива опухоли мочевого пузыря после однократной послеоперационной инстилляции внутрипузырной химиотерапии после операции по поводу УРВМП может быть связана с влиянием теории дефекта пануротелиального поля. Поэтому исследователи предполагают, что поддерживающая внутрипузырная химиотерапия значительно снизит этот процент рецидивов опухоли.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Данное клиническое исследование предназначено для сравнения влияния однократной послеоперационной внутрипузырной инстилляции химиотерапии по сравнению с поддерживающей терапией на снижение частоты рецидивов рака мочевого пузыря после операции по поводу УРМП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты:

Тип исследования Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), фаза II.

Населенный пункт Центр урологии и нефрологии (UNC)

Дизайн исследования

Пациенты с UTUC будут проспективно рандомизированы на две группы с использованием программного обеспечения Excel с помощью функции случайной таблицы:

1. Группа 1: получит однократную внутрипузырную дозу внутрипузырной терапии эпирубицином (50 мг) в течение 48 часов после радикальной нефроуретерэктомии с открытой манжеткой мочевого пузыря.
2. Группа 2: получит однократную внутрипузырную дозу эпирубицина и дополнительные 6 еженедельных доз внутрипузырной терапии (50 мг) после операции, а затем ежемесячную поддерживающую терапию в течение 1 года.

Критерий исключения

1. Пациенты с опухолью мочевого пузыря в анамнезе
2. Пациенты с синхронной опухолью мочевого пузыря
3. Пациенты с поздней стадией (T4)

Расчет мощности и статистический анализ Весь статистический анализ будет выполняться с использованием статистического программного обеспечения IBM v. 20, а статистические тесты будут использоваться надлежащим образом, когда это необходимо. Расчет размера выборки проводится с использованием статистического программного обеспечения G*power (Faul F et al., 2007). Сообщалось, что частота рецидивов в контрольной группе исследования составила 16% после однократной внутрипузырной дозы химиотерапии. Если бы ожидаемый лечебный эффект поддерживающей химиотерапии был аналогичен эффекту, наблюдаемому при опухоли мочевого пузыря, частота рецидивов снизилась бы на 38% (Huncharek M et al., 2001). Следовательно, для выявления этого уровня различия при мощности 80% и 5% уровне значимости потребуется 35 пациентов для выявления различия между группами (1) и (2) и учета 15% потерь в каждой группе, 40 пациенты будут рандомизированы в каждой группе.

Методы:

Вмешательство Пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп с использованием программного обеспечения Excel с помощью функции случайной таблицы в день операции. Радикальная нефроуретерэктомия будет выполнена через открытый или лапароскопический доступ, в то время как иссечение манжетки мочевого пузыря будет выполнено через открытый доступ. Все данные будут храниться проспективно и включать демографические данные пациентов, предоперационные лабораторные параметры, детали операции и послеоперационные осложнения.

Последующее наблюдение Запланированное последующее наблюдение будет проводиться в соответствии с рекомендациями EUA (Roupret M et al., 2013) путем планирования цитологии мочи и цистоскопии через 3 месяца, затем через год, а КТ-урографии через один год для неинвазивных опухолей и через 6 месяцев. месяцев и один год для инвазивных опухолей. Будет сообщено обо всех осложнениях, связанных с химиотерапией.

Исход и конечная точка Первичным результатом исследования является диагноз внутрипузырного рецидива в течение первого года после операции. Вторичным исходом является определение нежелательных явлений послеоперационной заболеваемости, смертности и выживаемости пациентов с УРВМП.