Chemioterapia intravescicale profilattica dopo nefroureterectomia radicale per carcinoma uroteliale del tratto superiore: uno studio controllato randomizzato tra singola dose postoperatoria e terapia di mantenimento.

INTRODUZIONE Il carcinoma uroteliale del tatto superiore (UTUC) deriva dal rivestimento uroteliale del tratto urinario dai calici renali all'orifizio ureterale. Comprende il 10% di tutti i tumori renali e il 5% di tutte le neoplasie uroteliali (Jemal et al., 2007). Una caratteristica comune dell'UTUC è rappresentata da più posizioni anatomiche nel tratto urinario sincrone o metacrone. Mentre il tumore della vescica sincrono può essere identificato al momento della valutazione dell'UTUC, il tumore della vescica ricorrente rimane una delle principali preoccupazioni.

L'incidenza delle recidive vescicali dopo la gestione dell'UTUC varia considerevolmente dal 20% al 50% (Kirkali e Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Sebbene i fattori di rischio per lo sviluppo del trattamento post-chirurgico del tumore della vescica di UTUC siano stati precedentemente studiati, in letteratura sono state osservate notevoli variazioni. In una recente meta-analisi, Seisen et al., nel 2014, hanno identificato il sesso maschile, il precedente cancro alla vescica e la malattia renale cronica preoperatoria come predittori specifici del paziente. Mentre i predittori tumore-specifici erano i seguenti: citologia urinaria preoperatoria positiva, localizzazione ureterale, multifocalità, stadio invasivo e necrosi. Infine, i predittori specifici del trattamento erano un approccio laparoscopico, la rimozione extravescicale della cuffia della vescica e margini chirurgici positivi.

Ad oggi, sono state proposte due teorie per la recidiva intravescicale dopo nefroureterectomia radicale, inclusa la semina intraluminale di una singola cellula trasformata (Habuchi et al., 1993) e il difetto del campo pan-uroteliale, ad es. l'esposizione cancerogena dell'intero tratto uroteliale può portare a uno sviluppo multifocale indipendente (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Pertanto, è stato suggerito che la somministrazione di una singola dose di chemioterapia intravescicale nel primo periodo postoperatorio potrebbe prevenire la semina di cellule tumorali transizionali e quindi potrebbe aiutare a ridurre l'incidenza di recidiva del tumore uroteliale nel primo anno dopo l'intervento (O'Brien et al. ., 2011). Per quanto ne sappiamo, solo due studi randomizzati controllati hanno indagato su questa ipotesi (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O'Brien et al., 2011, hanno riportato che il 16% dei pazienti nel braccio mitomicina C e il 27% dei pazienti nel braccio di trattamento standard hanno sviluppato una recidiva del cancro alla vescica entro il primo anno postoperatorio. Ito et al., 2013, hanno riportato che il 16,9% dei pazienti nel braccio pirarubicina e il 31,8% dei pazienti nel braccio di trattamento standard hanno sviluppato una recidiva del cancro alla vescica entro il primo anno postoperatorio. Sulla base di questi risultati, è stato raccomandato nelle ultime linee guida dell'associazione europea di urologia che l'instillazione postoperatoria della chemioterapia sia raccomandata per evitare la recidiva del cancro della vescica "raccomandazione di grado B" (Roupret et al., 2013).

Nel 2001 Sakamoto et al., hanno esaminato il significato dell'instillazione intravescicale di mitomicina C e citosina arabinoside per un periodo di 2 anni. Hanno dimostrato che l'instillazione ridurrebbe il tasso di recidiva nella vescica dopo l'intervento chirurgico per i tumori del tratto urinario superiore. Tuttavia, questo studio era sottodimensionato per rilevare la differenza desiderata. I ricercatori hanno ipotizzato che l'incidenza del 16% di recidiva del tumore della vescica dopo singola instillazione postoperatoria di chemioterapia intravescicale dopo intervento chirurgico per UTUC potrebbe essere attribuita all'influenza della teoria del difetto del campo panuroteliale. Pertanto, i ricercatori presumono che la chemioterapia intravescicale di mantenimento ridurrebbe significativamente questa percentuale di recidiva tumorale.

SCOPO DEL LAVORO Questo studio clinico è progettato per confrontare l'effetto di una singola instillazione di chemioterapia intravescicale postoperatoria rispetto alla terapia di mantenimento sulla riduzione delle recidive di cancro alla vescica dopo l'intervento chirurgico per UTUC.

PAZIENTI E METODI

Pazienti:

Tipo di studio Uno studio controllato randomizzato (RCT), fase II.

Località studio Centro Urologia Nefrologia (UNC)

Progettazione dello studio

I pazienti con UTUC saranno randomizzati in modo prospettico in due gruppi utilizzando il software Excel in base alla funzione della tabella casuale:

1. Gruppo 1: riceverà una singola dose intravescicale di epirubicina terapia intravescicale (50 mg) entro 48 ore dalla nefroureterectomia radicale con escissione aperta della cuffia della vescica.
2. Gruppo 2: riceverà una singola dose intravescicale di epirubicina e ulteriori 6 dosi settimanali di terapia intravescicale (50 mg) dopo l'intervento chirurgico, quindi terapia di mantenimento mensile per 1 anno.

Criteri di esclusione

1. Pazienti con anamnesi di tumore alla vescica
2. Pazienti con tumore vescicale sincrono
3. Pazienti con stadio avanzato (T4)

Calcolo della potenza e analisi statistica Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il software statistico IBM v. 20 ei test statistici saranno utilizzati in modo appropriato quando indicato. Il calcolo della dimensione del campione viene condotto utilizzando il software statistico G*power (Faul F et al., 2007). Il tasso di recidiva nel braccio di controllo dello studio è stato riportato essere del 16% dopo singola dose intravescicale di chemioterapia. Se l'effetto atteso del trattamento della chemioterapia di mantenimento fosse simile a quello osservato nel tumore della vescica, ci sarebbe una riduzione del tasso di recidiva del 38% (Huncharek M et al., 2001). Pertanto, per rilevare questo livello di differenza con una potenza dell'80% e un livello di significatività del 5%, 35 pazienti dovranno rilevare la differenza tra i gruppi (1) e (2) e rappresentare il 15% delle perdite in ciascun braccio, 40 i pazienti saranno randomizzati in ciascun braccio.

Metodi:

Intervento I pazienti verranno assegnati in modo casuale in uno dei due gruppi utilizzando il software Excel in base alla funzione della tabella casuale il giorno dell'intervento. La nefroureterectomia radicale verrà eseguita attraverso l'approccio aperto o laparoscopico mentre l'escissione della cuffia della vescica verrà eseguita attraverso l'approccio aperto. Tutti i dati saranno mantenuti in modo prospettico e includeranno i dati demografici dei pazienti, i parametri di laboratorio preoperatori, i dettagli operativi e le complicanze postoperatorie

Follow-up Il follow-up programmato sarà secondo le linee guida EUA (Roupret M et al., 2013) programmando una citologia urinaria e una cistoscopia a 3 mesi e poi a un anno mentre l'urografia TC a un anno per i tumori non invasivi e a 6 mesi e un anno per i tumori invasivi. Verranno segnalate tutte le complicanze correlate alla chemioterapia.

Outcome ed end-point L'outcome primario dello studio è la diagnosi di recidiva intravescicale entro il primo anno dall'intervento. L'esito secondario è determinare gli eventi avversi postoperatori morbilità, mortalità e sopravvivenza dei pazienti con UTUC.