Ennaltaehkäisevä intravesikaalinen kemoterapia radikaalin nefroureterektomian jälkeen yläkanavan virtsaputken karsinoomassa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus yhden leikkauksen jälkeisen annoksen ja ylläpitohoidon välillä.

JOHDANTO Upper tact uroteliaalinen karsinooma (UTUC) syntyy virtsateiden uroteliaalisesta limakalvosta munuaisten kuppeista virtsaputken aukkoon. Se käsittää 10 % kaikista munuaisten kasvaimista ja 5 % kaikista uroteliaalisista pahanlaatuisista kasvaimista (Jemal et al., 2007). UTUC:n yhteinen piirre on useita anatomisia paikkoja virtsateissä joko synkronisesti tai metakronisesti. Vaikka synkroninen virtsarakon kasvain voidaan tunnistaa UTUC:n arvioinnin yhteydessä, toistuva virtsarakon kasvain on edelleen suuri huolenaihe.

Virtsarakon uusiutumisen ilmaantuvuus UTUC:n hoidon jälkeen vaihtelee huomattavasti 20 % - 50 % (Kirkali ja Tuzel., 2003; Hall et ai., 1998). Vaikka UTUC:n leikkauksen jälkeisten virtsarakon kasvainten kehittymisen riskitekijöitä on tutkittu aiemmin, kirjallisuudessa havaittiin huomattavia vaihteluita. Äskettäisessä meta-analyysissä Seisen ym., vuonna 2014, ovat tunnistaneet miessukupuolen, aiemman virtsarakon syövän ja preoperatiivisen kroonisen munuaissairauden potilaskohtaisiksi ennustajiksi. Vaikka kasvainspesifiset ennustajat olivat seuraavat: positiivinen preoperatiivinen virtsan sytologia, virtsanjohtimen sijainti, multifokaliteetti, invasiivinen vaihe ja nekroosi. Lopuksi hoitokohtaisia ​​ennustajia olivat laparoskooppinen lähestymistapa, rakon ulkopuolinen mansetin poisto ja positiiviset leikkausmarginaalit.

Tähän mennessä on ehdotettu kahta teoriaa intravesikaaliselle uusiutumiselle radikaalin nefroureterektomian jälkeen, mukaan lukien yksittäisen transformoidun solun intraluminaalinen kylvö (Habuchi et ai., 1993) ja pan-uroteliaalinen kenttävika, esim. koko uroteelikanavan karsinogeeninen altistuminen voi johtaa itsenäiseen multifokaaliseen kehitykseen (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Siksi on ehdotettu, että yhden annoksen intravesikaalista kemoterapiaa antaminen varhaisessa postoperatiivisessa jaksossa saattaa estää siirtymävaiheen syöpäsolujen kylvämistä ja siten auttaa vähentämään uroteliaalisen kasvaimen uusiutumisen ilmaantuvuutta ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä vuonna (O'Brien et al. ., 2011). Tietojemme mukaan vain kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta on tutkinut tätä hypoteesia (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien ym., 2011, ovat raportoineet 16 %:lle mitomysiini C -ryhmän potilaista ja 27 %:lle tavanomaisen hoitoryhmän potilaista virtsarakon syövän uusiutumista ensimmäisen leikkauksen jälkeisen vuoden aikana. Ito et al., 2013, raportoivat 16,9 %:lle pirarubisiiniryhmän potilaista ja 31,8 %:lle tavanomaisen hoitoryhmän potilaista virtsarakon syövän uusiutumista ensimmäisen leikkauksen jälkeisen vuoden aikana. Näiden löydösten perusteella viimeisimmässä eurooppalaisessa urologian ohjeliitossa on suositeltu, että leikkauksen jälkeistä kemoterapian tiputtamista suositellaan virtsarakon syövän uusiutumisen välttämiseksi "luokan B suositus" (Roupret et al., 2013).

Vuonna 2001 Sakamoto ym. tutkivat mitomysiini C:n ja sytosiiniarabinosidin intravesikaalisen tiputuksen merkitystä kahden vuoden ajan. He osoittivat, että tiputtaminen vähentäisi virtsarakon uusiutumista ylempien virtsateiden kasvainten leikkauksen jälkeen. Tämä tutkimus oli kuitenkin alivoimainen halutun eron havaitsemiseksi. Tutkijat olettivat, että 16 %:n virtsarakon kasvaimen uusiutumisen ilmaantuvuus UTUC-leikkauksen jälkeisen intravesikaalisen kemoterapian yksittäisen postoperatiivisen tiputuksen jälkeen saattaa johtua pan-uroteliaalisen kenttävikateorian vaikutuksesta. Siksi tutkijat olettavat, että intravesikaalinen ylläpitokemoterapia vähentäisi merkittävästi tätä kasvaimen uusiutumisen prosenttiosuutta.

TYÖN TAVOITE Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu vertaamaan yksittäisen postoperatiivisen intravesikaalisen kemoterapian tiputuksen ja ylläpitohoidon vaikutusta virtsarakon syövän uusiutumisen vähentämiseen UTUC-leikkauksen jälkeen.

POTILAAT JA MENETELMÄT

Potilaat:

Tutkimuksen tyyppi Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), vaihe II.

Opintopaikka Urologian nefrologian keskus (UNC)

Opintojen suunnittelu

Potilaat, joilla on UTUC, satunnaistetaan prospektiivisesti kahteen ryhmään excel-ohjelmiston avulla satunnaistaulukkotoiminnolla:

1. Ryhmä 1: saavat kerta-rakonsisäisen annoksen epirubisiinin intravesikaalista hoitoa (50 mg) 48 tunnin sisällä radikaalista nefroureterektomiasta, jossa on avoin rakkomansettileikkaus.
2. Ryhmä 2: saavat yhden intravesikaalisen annoksen epirubisiinia ja 6 lisäannosta viikoittain rakonsisäistä hoitoa (50 mg) leikkauksen jälkeen, sitten kuukausittaisen ylläpitohoidon 1 vuoden ajan.

Poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on ollut virtsarakon kasvain
2. Potilaat, joilla on synkroninen virtsarakon kasvain
3. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt vaihe (T4)

Tehonlaskenta ja tilastollinen analyysi Kaikki tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä IBM v. 20 -tilastoohjelmistoa ja tilastollisia testejä käytetään asianmukaisesti aina, kun se on ilmoitettu. Otoskoon laskenta suoritetaan G*power -tilastoohjelmistolla (Faul F et al., 2007). Tutkimuksen kontrollihaarassa toistumisen ilmoitettiin olevan 16 % yhden intravesikaalisen kemoterapiaannoksen jälkeen. Jos ylläpitokemoterapian odotettu hoitovaikutus olisi samanlainen kuin virtsarakon kasvaimissa havaittu, uusiutumisprosentti vähenisi 38 % (Huncharek M et al., 2001). Siksi tämän erotason havaitsemiseksi 80 % ja 5 %:n merkitsevyystasolla 35 potilasta vaaditaan havaitsemaan ero ryhmien (1) ja (2) välillä, mikä vastaa 15 %:n menetystä kummassakin haarassa, 40 potilaat satunnaistetaan kuhunkin käsivarteen.

Menetelmät:

Interventio Potilaat jaetaan satunnaisesti yhteen kahdesta ryhmästä excel-ohjelmistoa käyttäen satunnaistaulukkotoiminnolla leikkauspäivänä. Radikaalinen nefroureterektomia tehdään avoimella tai laparoskooppisella menetelmällä, kun taas rakon mansetin leikkaus tehdään avoimella lähestymistavalla. Kaikki tiedot säilytetään ennakoivasti, ja ne sisältävät potilaiden demografiset tiedot, preoperatiiviset laboratorioparametrit, leikkauksen yksityiskohdat ja leikkauksen jälkeiset komplikaatiot

Seuranta Suunniteltu seuranta tapahtuu EUA:n ohjeiden (Roupret M et al., 2013) mukaisesti siten, että virtsan sytologia ja kystoskopia ajoitetaan 3 kuukauden ikään ja 1 vuoden ikään ja TT-urografia vuodeksi ei-invasiivisten kasvainten osalta ja 6. kuukautta ja yksi vuosi invasiivisten kasvainten osalta. Kaikki kemoterapiaan liittyvät komplikaatiot raportoidaan.

Tulos ja päätepiste Tutkimuksen ensisijainen tulos on intravesikaalisen uusiutumisen diagnoosi ensimmäisen vuoden aikana leikkauksen jälkeen. Toissijaisena tuloksena on määrittää UTUC-potilaiden jälkeiset haittatapahtumat, sairastuvuus, kuolleisuus ja eloonjääminen.