Profylactische intravesicale chemotherapie na radicale nefrouterectomie voor urotheliaal carcinoom van de bovenste tractus: een gerandomiseerde gecontroleerde studie tussen een enkele postoperatieve dosis versus onderhoudstherapie.

INLEIDING Upper tact urotheelcarcinoom (UTUC) ontstaat uit de urotheliale bekleding van de urinewegen van de nierkelken tot aan de ureteropening. Het omvat 10% van alle niertumoren en 5% van alle urotheliale maligniteiten (Jemal et al., 2007). Een gemeenschappelijk kenmerk van UTUC zijn meerdere anatomische locaties in de urinewegen, synchroon of metachroon. Hoewel synchrone blaastumor kan worden geïdentificeerd op het moment van evaluatie van UTUC, blijft recidiverende blaastumor een groot probleem.

De incidentie van blaasrecidief na behandeling van UTUC varieert aanzienlijk van 20% - 50% (Kirkali en Tuzel., 2003; Hall et al., 1998). Hoewel de risicofactoren voor de ontwikkeling van blaastumor na chirurgische behandeling van UTUC eerder werden bestudeerd, werden aanzienlijke variaties waargenomen in de literatuur. In een recente meta-analyse hebben Seisen et al. in 2014 mannelijk geslacht, eerdere blaaskanker en preoperatieve chronische nierziekte geïdentificeerd als patiëntspecifieke voorspellers. Terwijl tumorspecifieke voorspellers als volgt waren: positieve preoperatieve urinaire cytologie, ureterlocatie, multifocaliteit, invasief stadium en necrose. Ten slotte waren behandelingsspecifieke voorspellers een laparoscopische benadering, verwijdering van de extravesicale blaasmanchet en positieve chirurgische marges.

Tot op heden zijn er twee theorieën voorgesteld voor intravesicaal recidief na radicale nefroureterectomie, waaronder intraluminale seeding van een enkele getransformeerde cel (Habuchi et al., 1993) en pan-urotheelvelddefect, b.v. carcinogene blootstelling van het gehele urotheelkanaal kan leiden tot onafhankelijke multifocale ontwikkeling (Takahashi et al., 2001; Jones et al., 2005). Daarom is gesuggereerd dat toediening van een enkele dosis intravesicale chemotherapie in de vroege postoperatieve periode het uitzaaien van overgangskankercellen zou kunnen voorkomen en daarom zou kunnen helpen de incidentie van urotheliale tumorrecidief in het eerste jaar na de operatie te verminderen (O'Brien et al. ., 2011). Voor zover wij weten, hebben slechts twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken deze hypothese onderzocht (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O'Brien et al., 2011, meldden dat 16% van de patiënten in de mitomycine C-arm en 27% van de patiënten in de standaardbehandelingsarm binnen het eerste jaar na de operatie een recidief van blaaskanker ontwikkelden. Ito et al., 2013, rapporteerden dat 16,9% van de patiënten in de pirarubicine-arm en 31,8% van de patiënten in de standaardbehandelingsarm binnen het eerste postoperatieve jaar een recidief van blaaskanker ontwikkelden. Op basis van deze bevindingen wordt in de laatste richtlijnen van de Europese vereniging van urologie aanbevolen dat postoperatieve instillatie van chemotherapie wordt aanbevolen om herhaling van blaaskanker te voorkomen "aanbeveling graad B" (Roupret et al., 2013).

In 2001 onderzochten Sakamoto et al. de betekenis van intravesicale instillatie van mitomycine C en cytosine arabinoside gedurende een periode van 2 jaar. Ze toonden aan dat instillatie het recidiefpercentage in de blaas zou verminderen na een operatie voor tumoren van de bovenste urinewegen. Deze studie had echter te weinig power om het gewenste verschil te detecteren. De onderzoekers veronderstelden dat de 16% incidentie van blaastumorrecidief na eenmalige postoperatieve instillatie van intravesicale chemotherapie na een operatie voor UTUC zou kunnen worden toegeschreven aan de invloed van de pan-urotheliale velddefecttheorie. Daarom gaan de onderzoekers ervan uit dat intravesicale onderhoudschemotherapie dit percentage tumorrecidief aanzienlijk zou verminderen.

DOEL VAN HET WERK Dit klinisch onderzoek is opgezet om het effect van eenmalige postoperatieve intravesicale instillatie van chemotherapie te vergelijken met onderhoudstherapie op het terugdringen van blaaskanker na een operatie voor UTUC.

PATIENTEN EN METHODES

Patiënten:

Soort onderzoek Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT), fase II.

Studieplaats Urologie Nefrologie Centrum (UNC)

Studie ontwerp

Patiënten met UTUC worden prospectief gerandomiseerd in twee groepen met behulp van Excel-software door middel van een willekeurige tabelfunctie:

1. Groep 1: krijgt een enkele intravesicale dosis epirubicine intravesicale therapie (50 mg) binnen 48 uur na radicale nefroureterectomie met excisie van de open blaasmanchet.
2. Groep 2: krijgt een enkele intravesicale dosis epirubicine en nog eens 6 wekelijkse doses intravesicale therapie (50 mg) na de operatie, daarna maandelijkse onderhoudstherapie gedurende 1 jaar.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van blaastumor
2. Patiënten met synchrone blaastumor
3. Patiënten met een gevorderd stadium (T4)

Vermogensberekening en statistische analyse Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van IBM v. 20 statistische software en de statistische tests worden op de juiste manier gebruikt wanneer dit wordt aangegeven. De berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd met G*power statistische software (Faul F et al., 2007). Het recidiefpercentage in de controle-arm van de studie was naar verluidt 16% na een enkele intravesicale dosis chemotherapie. Als het verwachte behandelingseffect van onderhoudschemotherapie vergelijkbaar zou zijn met dat waargenomen bij blaastumor, zou het recidiefpercentage met 38% afnemen (Huncharek M et al., 2001). Om dit verschilniveau te detecteren met een vermogen van 80% en 5% significantieniveau, zijn daarom 35 patiënten nodig om het verschil tussen groepen (1) en (2) te detecteren en 15% verlies in elke arm te verklaren, 40 patiënten worden gerandomiseerd in elke arm.

methoden:

Interventie Patiënten worden op de dag van de operatie willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen met behulp van Excel-software door middel van een willekeurige tabelfunctie. Radicale nefrouterectomie zal worden uitgevoerd via de open of laparoscopische benadering, terwijl excisie van de blaasmanchet zal worden uitgevoerd via de open benadering. Alle gegevens zullen prospectief worden bijgehouden en omvatten de demografische gegevens van de patiënt, preoperatieve laboratoriumparameters, operatieve details en postoperatieve complicaties

Follow-up De geplande follow-up zal plaatsvinden volgens de EUA-richtlijnen (Roupret M et al., 2013) door een urinecytologie en cystoscopie te plannen na 3 maanden en vervolgens na een jaar, terwijl CT-urografie na één jaar voor niet-invasieve tumoren en na 6 maanden. maanden en een jaar voor invasieve tumoren. Alle chemotherapie-gerelateerde complicaties zullen worden gerapporteerd.

Uitkomst en eindpunt De primaire uitkomst van de studie is de diagnose van een intravesicaal recidief binnen het eerste jaar na de operatie. Het secundaire resultaat is het bepalen van de postoperatieve bijwerkingen, morbiditeit, mortaliteit en overleving van patiënten met UTUC.