Profilaktikus intravezikális kemoterápia radikális nephroureterectomia után felső traktus urotheliális karcinómája esetén: randomizált, kontrollált vizsgálat az egyszeri posztoperatív dózis és a fenntartó terápia között.

BEVEZETÉS Az Upper tact uroteliális karcinóma (UTUC) a húgyutak urotheliális nyálkahártyájából származik, a vese kelyhektől az ureter nyílásáig. Ez az összes vese daganat 10%-át és az összes uroteliális rosszindulatú daganat 5%-át teszi ki (Jemal et al., 2007). Az UTUC közös jellemzője, hogy a húgyutak több anatómiai elhelyezkedése szinkron vagy metakron. Míg a szinkron hólyagdaganat az UTUC értékelésekor azonosítható, a visszatérő hólyagdaganat továbbra is komoly aggodalomra ad okot.

Az UTUC kezelése után a hólyag kiújulásának előfordulási gyakorisága 20% és 50% között változik (Kirkali és Tuzel., 2003; Hall és mtsai, 1998). Bár a hólyagtumor kialakulásának kockázati tényezőit az UTUC műtét utáni kezelésében korábban tanulmányozták, az irodalomban jelentős eltéréseket figyeltek meg. Egy közelmúltbeli metaanalízisben Seisen és munkatársai 2014-ben a férfi nemet, a korábbi hólyagrákot és a preoperatív krónikus vesebetegséget azonosították beteg-specifikus előrejelzőként. Míg a tumorspecifikus prediktorok a következők voltak: pozitív preoperatív vizeletcitológia, ureter lokalizáció, multifokális, invazív stádium és nekrózis. Végül a kezelésre jellemző prediktorok a laparoszkópos megközelítés, az extravesicalis hólyagmandzsetta eltávolítása és a pozitív műtéti margók voltak.

Eddig két elméletet javasoltak a radikális nephroureterectomia utáni intravesicalis kiújulására, beleértve egyetlen transzformált sejt intraluminális beoltását (Habuchi és mtsai, 1993) és a pan-uroteliális térdefektust, pl. a teljes urotheliális traktus karcinogén expozíciója független multifokális fejlődéshez vezethet (Takahashi et al., 2001; Jones és mtsai, 2005). Ezért azt javasolták, hogy egyetlen adag intravesicalis kemoterápia alkalmazása a korai posztoperatív időszakban megakadályozhatja az átmeneti rákos sejtek kioltását, és így segíthet csökkenteni az uroteliális daganatok kiújulásának előfordulását a műtét utáni első évben (O'Brien et al. ., 2011). Legjobb tudomásunk szerint csak két randomizált kontrollált vizsgálat vizsgálta ezt a hipotézist (O'Brien et al., 2011; Ito et al., 2013). O' Brien és munkatársai, 2011, a mitomicin C karon a betegek 16%-ánál, a standard kezelési karon pedig 27%-nál számoltak be hólyagrák kiújulásáról a műtét utáni első évben. Ito és munkatársai, 2013, a pirarubicin-karban a betegek 16,9%-ánál, a standard kezelési karon pedig a betegek 31,8%-ánál jelentkezett hólyagrák kiújulása az első posztoperatív évben. Ezen eredmények alapján az urológiai irányelvek legutóbbi európai szövetsége azt javasolta, hogy a kemoterápia posztoperatív becsepegtetése javasolt a hólyagrák kiújulásának elkerülése érdekében „B fokú ajánlás” (Roupret et al., 2013).

2001-ben Sakamoto és munkatársai a Mitomycin C és a citozin-arabinozid intravesicalis instillációjának jelentőségét vizsgálták 2 éven keresztül. Kimutatták, hogy az instilláció csökkenti a hólyagban a kiújulás arányát a felső húgyúti daganatok műtétje után. Ez a tanulmány azonban nem volt elegendő a kívánt különbség kimutatásához. A kutatók azt feltételezték, hogy a hólyagdaganat kiújulásának 16%-os incidenciája az intravesicalis kemoterápia egyszeri posztoperatív instillációja után az UTUC műtét után a pan-uroteliális térdefektus elmélet hatásának tulajdonítható. Ezért a kutatók azt feltételezik, hogy a fenntartó intravesicalis kemoterápia jelentősen csökkentené a daganat kiújulásának ezt a százalékát.

A MUNKA CÉLJA Ez a klinikai vizsgálat célja, hogy összehasonlítsa az egyszeri posztoperatív intravesicalis kemoterápia és a fenntartó terápia hatását a hólyagrák kiújulásának csökkentésére az UTUC műtét után.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

Betegek:

A vizsgálat típusa Randomizált kontrollált vizsgálat (RCT), fázis II.

Tanulmányi hely Urológiai Nephrológiai Központ (UNC)

Dizájnt tanulni

Az UTUC-ban szenvedő betegeket prospektívan két csoportba osztják az Excel szoftver segítségével, véletlenszerű táblázat függvényében:

1. 1. csoport: egyetlen intravesicalis dózisú epirubicin intravesicalis terápiát kap (50 mg) a radikális nephroureterectomiát követő 48 órán belül nyitott hólyagmandzsetta kivágással.
2. 2. csoport: egyszeri intravesicalis adag epirubicint és további heti 6 adag intravesicalis terápiát (50 mg) kap műtét után, majd havi fenntartó kezelést 1 évig.

Kizárási kritériumok

1. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében hólyagdaganat szerepel
2. Szinkron hólyagdaganatban szenvedő betegek
3. Előrehaladott stádiumú (T4) betegek

Teljesítményszámítás és statisztikai elemzés Minden statisztikai elemzést az IBM v. 20 statisztikai szoftverrel kell végrehajtani, és a statisztikai teszteket megfelelően kell használni, amikor jelezzük. A minta méretének kiszámítása G*power statisztikai szoftverrel történik (Faul F et al., 2007). A vizsgálat kontroll karjában a recidíva gyakorisága 16% volt a kemoterápia egyszeri intravesicalis dózisa után. Ha a fenntartó kemoterápia várható kezelési hatása hasonló lenne a hólyagdaganatban megfigyelthez, akkor a kiújulási arány 38%-kal csökkenne (Huncharek M et al., 2001). Ezért ahhoz, hogy ezt a különbséget 80%-os és 5%-os szignifikanciaszinten kimutassuk, 35 betegnek kell kimutatnia az (1) és (2) csoportok közötti különbséget, ami mindkét karon 15%-os veszteséget jelent, 40 a betegeket randomizálják mindkét karba.

Mód:

Beavatkozás A betegek a műtét napján véletlenszerűen kerülnek besorolásra a két csoport egyikébe, excel szoftverrel, random táblázat függvényében. A radikális nephroureterectomia nyílt vagy laparoszkópos módszerrel történik, míg a hólyagmandzsetta kivágása nyílt megközelítéssel történik. Minden adatot prospektíven karbantartunk, és magában foglalja a betegek demográfiai adatait, a műtét előtti laboratóriumi paramétereket, a műtét részleteit és a posztoperatív szövődményeket

Nyomon követés A tervezett nyomon követés az EUA iránymutatásai szerint történik (Roupret M et al., 2013), a vizelet citológiát és cisztoszkópiát 3 hónapra, majd egy évre, míg a CT urográfiát egy évre nem invazív daganatok esetén és 6. hónap és egy év az invazív daganatok esetében. Minden kemoterápiával kapcsolatos szövődményt jelenteni fognak.

Eredmény és végpont A vizsgálat elsődleges eredménye az intravesicalis recidíva diagnózisa a műtétet követő első évben. A másodlagos eredmény az UTUC-ban szenvedő betegek posztoperatív morbiditásának, mortalitásának és túlélésének meghatározása.