患者报告的结果负担和经历 - 第 2 阶段 (PROBE)

PROBE 是来自一组国家的血友病患者标准化调查的资料库，每年进行一次，收集关于生活质量措施和治疗方式的匿名信息。 在项目第一阶段开发该工具后，在此描述了试点可行性研究。

理由/目标

基于以患者为中心的数据的研究越来越受到政府和私人支付者的重视，并作为高成本护理和治疗的成本效益理由的一部分用于公共政策决策。 付款人经常问的一个问题是：额外投资（维持或扩大护理）是否会改善血友病患者的生活？

非常需要提高我们收集、整理和解释以患者为中心的相关数据的能力，以支持实施综合护理、家庭治疗和预防性治疗方案（例如，预防）。 PROBE 研究旨在填补这一空白，增强患者在提供护理时的直接声音，并推动宣传工作以维持和扩大护理，超越情感，以证据和数据为基础的论点。

通过 PROBE 开发的总体清单和具体指标将补充世界血友病联合会 (WFH) 现有的全球比较指标，如 WFH 全球调查中提供的（例如，一个国家内确定的患者百分比与预期患者的百分比，数量一个国家内可获得的治疗产品的人均数量，以及存活到成年期的儿童与成人的比例）。 尽管 WFH 全球指标很有价值且有用，但它们并不能完整或直接地了解患者在其医疗保健系统中的表现如何。 现有的 WFH 指标仅用作衡量护理对一个国家内患者结果影响的代理指标。

PROBE 有一个集成的知识翻译组件。 该组成部分将通过清单的开发和验证来体现，该清单能够重新编码患者组织提供的经验数据，从而为基于证据的决策制定提供有效基础（例如， 在卫生技术评估 [HTA] 中）。 PROBE 还将有助于提高社区和公众对治疗对血友病患者 (PWH) 的影响以及有效预防的价值的认识。

探索计划的总体目标

PROBE 的重点将是调查并直接探讨患者对他们认为与其护理相关的结果的看法。 通过 PROBE，研究人员将开发并寻求验证低成本、易于管理的清单的可靠性、可重复性和响应性，以收集患者自我报告的结果、负担和血友病患者的生活经历。

初步的仪器定义和用户测试阶段已经完成。 此阶段涉及利用经济概念和患者报告结果 (PRO) 收集技术的互动研讨会和带回家的项目。 研讨会于 1 月 22 日至 23 日在西班牙巴塞罗那举行。 在本次研讨会期间，参与者参与了一项利用研究人员开发的 PROBE 研究调查问卷草案的练习，并在最终确定用于试点可行性评估之前提供了改进反馈。 在研讨会期间，PROBE 调查小组寻求参与者对问卷、拟议清单和研究方法的见解。 该研讨会还进一步验证了总体 PROBE 研究目标，并更好地描述了患者组织直接从 PWH 简单地收集自我报告的 PRO 数据的可行性。

在此练习期间，最终确定了研究方案，包括清单、指标和用于收集清单数据的问卷。 调查问卷被翻译成当地语言，并编制了调查问卷随附的解释性材料。

该调查问卷是根据 EQ-5D 领域以及一组简短的补充问题开发的，这些问题着眼于各种人口统计数据、治疗方案以及血友病对 PWH 生活的影响。最终问卷将 EQ-5D-5L 与其他领域相结合评估血友病对 PWH 生活的影响（例如，疼痛、独立性、教育程度、就业）。 选定的清单领域、调查工具和规范数据/比较器被确定为反映覆盖机构（例如政府/私人付款人、HTA 和比较有效性研究）通常使用的那些。 在可行的情况下，研究人员采用了已经被公共政策制定者广泛接受的通用工具。 在制定问卷时，研究人员还审查了有关为其他研究和数据收集系统（例如， ATHN、CDC、EHC、EUHASS、HERO、HUGS、WFH）。

当前研究：试点可行性研究

这是一项试点可行性研究，旨在验证概念证明、评估开发清单以对 PWH 中以患者为中心的结果进行大规模评估的可重复性和实用性。 研究人员希望能够比较不同治疗方式和方案对患者预后的影响。 研究人员预计，所建立的指标将允许在一个国家内随时间和跨国家（区域和全球）之间的横断面比较患者结果，从而提供一个重要的新工具来维持和促进额外的医疗保健投资。

学习规划

已邀请 12 个国家参加 i（澳大利亚、新西兰、法国、匈牙利、意大利、西班牙、荷兰、英国、阿根廷、巴西、哥伦比亚和委内瑞拉）。

每个参与的患者组织都承诺参与这个可行性项目。 将根据对当地基础设施的能力评估选择六个。

最终问卷将邮寄给每个国家的每个参与组织，并在每个国家分 2 组，每组 50 名受试者，间隔三个月。 问卷答复将返回到一个独立的站点进行分析，在那里将建立一个中央数据存储库并保留数据分析师（麦克马斯特大学）。 将收集与人口统计和治疗相关的信息用于相关性分析和评估问卷组成部分的歧视性属性，但不包括在最终工具（清单）中。

将在每个国家间隔三个月进行两次适度的清单运行以证明可重复性（总共大约 600 PWH - 每次抽样 50 PWH x 六个国家 x 每个国家两次测试运行）。 纸质版和网络版都将根据需要进行翻译。 将通过患者组织联系数据库及其社交媒体门户招募 PWH 参与。

可重复性将根据对每个国家抽样活动内部和之间的变异量的分析进行评估。 响应度将根据响应率和完整响应百分比进行评估。 可靠性将通过对主要结果（例如， 响应率、完整响应、练习之间的一致性、完成时间、执行成本和可行性。） （参见：下面的主要结果变量/结果测量部分）。

将在个人层面收集数据，但将对回复进行去识别化和汇总，以在人群层面进行结果比较，而不是在个体患者层面进行结果比较。

预期成绩

PROBE 清单将理想地补充和增强 WFH 数据库的实用性，提供机会建立一个国家特定的丰富数据集以比较以患者为中心的结果，并提供关键数据以支持倡导工作以提高发病率、死亡率和总体质量生活。

未来的应用程序可能包括每 2-3 年开发一次 WFH 全球调查样式报告，提供更新的比较数据或 WFH 培训专着，以支持与国家成员组织更广泛地推出 PROBE 清单。 此外，清单可以在国家发展计划开始之前和完成之后定期进行（例如， WFH GAP）或实施影响 PWH 的重大医疗改革（例如 引入预防或家庭治疗）以监测和比较对患者结果的影响。

一旦通过验证，PROBE 将建立一种机制，使清单在血友病社区内广泛使用。 但是，尚未建立提供 PROBE 问卷及其相关方法的具体机制。 这可能包括要求事先同意使用和/或开发合作研究机制的系统。

研究人群

将允许每个国家确定其带回家项目的目标人群。 PROBE 调查员将根据需要提供有关研究人群参数的指导。 将根据最终纳入标准招募患者。 不需要随机化。

总共将有大约 600 PWH。 参与每个国家项目的 PWH 数量是可变的。 由于 PROBE 研究的这一方面是为了更好地了解最佳实践并从国内以患者为中心的研究执行中获得经验，因此参与者的数量并未被评估为关键。 PWH 的这个数字 (600) 假定有 12 个国家参与该项目。

中度/重度 PWH（年龄段或限制可用于缩小研究人群）。 将根据最终纳入标准招募患者。 不需要随机化。 将在每个国家/地区间隔三个月对清单进行两次中型到大型测试运行，以证明可重复性（总共大约 600 PWH = 每个“抽样活动”50 PWH x 六个国家 x 每个国家两次测试运行）。 参与两次测试运行的 PWH 可能但不一定相同。

当没有可用于与一般人群进行比较的规范数据时，研究人员将考虑制定比较策略（例如 调查未受影响的兄弟姐妹）。 他们还将探索来自其他慢性病的合适数据，以支持研究目的。

研究结果将包括评估小样本量是否足以实现可重复性。 研究设计旨在描述整个研究人群的一般特征，而不是测试亚组某些属性的差异。

纳入标准——对于这两个阶段，PWH 将通过国家血友病患者组织利用其现有的会员名册、社交媒体渠道和会议/活动进行招募。 研究人员并未提出预先确定的 PWH 招募方法。 他们将利用在研讨会和带回家的项目中收集的信息，为项目下一步的招聘方法提供最佳实践。 调查人员可以考虑要求不同的国家测试不同的 PWH 招募策略以测试可重复性。

排除标准 - 疾病严重程度和年龄段或年龄限制（例如 ≥ 18 岁）可用于缩小研究人群。 在 2015 年 1 月的研究人员会议期间，将根据研讨会期间获得的反馈最终确定纳入/排除标准。 疾病严重程度将基于患者自我报告的严重程度。

主要结果变量/结果测量

• 响应率（返回的问卷数量/发送的数量）
• 完整回答百分比（已回答问题数/可回答问题数）
• 完成时间（自我报告的完成时间，作为中位数和 IQR）
• 每次完成调查的行政成本（用于运行调查的人力资源和等值美元）

其他学习内容

• 受保护的患者信息 - 将实施惯例流程以保护患者个人身份。 作为研究的一部分，不会披露可识别的患者信息。 将在个人 PWH 级别收集数据，但将对响应进行去标识化和汇总，以在人口级别进行结果比较，而不是允许在个人 PWH 级别比较结果。 汇总研究结果和定期项目更新将提供给赞助商。 将不提供可归因于个别受访者的原始数据。 独立管理和赞助商的自主权将在整个项目中得到保证。
• 不良事件报告——尽管预计 PROBE 研究小组不会收到研究范围内的不良事件报告，但如果研究者通过进行研究，研究人员承诺在实际意识到任何重大产品投诉、意外不良事件或涉及申办者产品的政府调查或查询后的一 (1) 个工作日内通知申办者。
• 机构审查委员会 (IRB) 批准——鉴于研究设计仅考虑患者和/或患者组织直接从患者收集数据，并且没有计划直接收集临床医生/血友病治疗中心的患者数据，研究人员预计不需要要求当地患者组织获得 IRB 批准。 他们知道其他类似于 PROBE 的全球患者对患者研究，这些研究不需要 IRB 批准。

PROBE 的两个主要结果指标是完成研究的成本和时间。 为了实现我们开发低成本、易于管理的库存的目标，研究人员将努力设计一个简化的、易于部署的系统，将成本和管理负担降到最低。 PROBE 将注意当地法律和惯例可能有所不同，并且在需要的情况下，研究人员将遵守类似类型研究的当地惯例。 如果在 PROBE 过程中，调查人员确定协议将发生充分变化以需要 IRB 批准，调查人员将这样做。

未来的步骤

调查人员希望使用 PROBE 进行三种比较：国家之间、国家内部随时间的变化、国家内部与国家规范数据的比较。 研究人员将初步评估是否有可用于通过现有工具探索的领域的规范数据。 当规范数据不可用时，研究人员将考虑产生比较的策略（例如 调查未受影响的兄弟姐妹）。 他们还将探索来自其他慢性病的合适数据，以支持研究目的。 他们将使用从 PROBE 问卷中的疾病特定问题中收集的数据结合 EQ-5D 进行敏感性分析，以评估清单是否足以衡量 PWH 人群或加班期间护理影响的变化。

在论证可行性后，将建立一个集中的数据收集点。 数据库的初始数据汇编和清理将纳入网络平台开发和报告协议（例如 麦克马斯特大学）。 在分析 EQ-5D 数据和相关研究领域方面经验丰富的分析师将进行初步分析。 然后，调查人员将评估数据并确定最终的比较和相关性以供分析。 补充分析、数据关联和报告将利用/与在类似研究中有经验的大学生物统计学或健康结果部门（例如 麦克马斯特大学、南加州大学、北卡罗来纳州立大学）。

出版计划。 研究人员计划在研究结束会议上讨论研究结果。 将向血友病杂志提交一篇总结研究结果的论文。 相关国家、地区和国际会议（例如 EAHAD、EHC、ISPOR、ISTH、NHF 和 WFH）将考虑摘要、海报和口头报告请求。 他们将向参与的患者组织报告研究结果，一旦验证通过，PROBE 将建立一种机制，使清单在血友病社区内广泛使用。

调查组

一支拥有多元化专业和学术证书*（例如，生活质量研究设计、医学、流行病学、定量分析、法律和医疗保健发展）的全球研究人员团队已经组建。

首席研究员：

1. Mark Skinner JD, Institute for Policy Advancement Ltd.（美国）

   共同调查员：

2. Alfonso Iorio 医学博士FRCPC，麦克马斯特大学，临床流行病学和生物统计学系（加拿大）
3. Randall Curtis MBA，因子 VIII 计算（美国）
4. Neil Frick MS，国家血友病基金会（美国）
5. 南加州大学政策与规划发展学院 Michael Nichol 博士（美国）
6. Declan Noone，爱尔兰血友病协会（爱尔兰）
7. David Page，加拿大血友病协会（加拿大）
8. Jeff Stonebraker 博士，北卡罗来纳州立大学普尔管理学院（美国）
9. Brian O'Mahoney，爱尔兰血友病协会（爱尔兰）

如上所述，调查小组包括具有各种经验的成员。 具体到设计和测试用于患者结果研究的新型仪器，研究人员注意到以下几点：

• Nichol 博士（首席研究员）和 Curtis 先生（HUGS 指导委员会联合主席）参与了血友病利用小组研究 (HUGS)。 一项多中心观察性研究，评估过去二十年的护理成本和疾病负担。 HUGS 开发了许多新颖的 PRO 工具。 此外，Nichol 博士还针对血友病以外的一系列疾病开发了 PRO 仪器。
• Iorio 博士是血友病经验结果机会 (HERO) 项目的成员，该项目旨在从患者、家庭和护理人员的角度全面了解血友病患者的生活。 HERO 问卷在其设计和通过患者组织实施方面是新颖的。
• Noone 先生是两个跨国研究项目的共同研究者和主要作者，研究患者接受预防、按需或联合治疗的结果。 Noone 等人开发了研究中使用的仪器。