JET-GBS - 日本针对 GBS 的 Eculizumab 试验
2017年10月10日 更新者：Satoshi Kuwabara、Chiba University
一项前瞻性、多中心、II 期研究，以评估 Eculizumab 在格林-巴利综合征患者中的安全性和有效性
吉兰-巴雷综合征 (GBS) 是一种免疫介导的多发性神经病，通常在前期感染后引起急性神经肌肉麻痹。 GBS 目前分为两种主要亚型：经典脱髓鞘型和轴突变异型。 而在欧洲和北美脱髓鞘型GBS是主要亚型，在东亚和中南美洲，轴索型GBS见于30~65%的患者。 尽管尚未完全了解 GBS 的病理生理学，但在理解病理生理学方面取得了重大进展，特别是对于 GBS 的轴突形式。 现在确定轴突 GBS 是由空肠弯曲菌脂寡糖对人神经节苷脂的分子模拟引起的。 自身抗体与 Ranvier 结的 GM1 或 GD1a 结合，激活补体，破坏钠通道簇和轴突-胶质细胞连接，导致神经传导衰竭和肌肉无力。 C. jejuni 感染诱导产生抗体，抗体与人神经轴突上的神经节苷脂发生交叉反应，并激活补体，导致膜攻击复合物 (MAC) 的形成。 病理学导致轴突变性。
GBS 的标准治疗是血浆置换和静脉注射免疫球蛋白，疾病进展在 4 周内达到最低点。 然而，在急性期，18-28%的患者需要人工通气，4.1-6.3 % 的患者死于并发症。 恢复需要数月或数年，16.7-19.7 % 的患者在发病一年后仍然需要辅助行走。 由于 GBS 患者存在如此严重的残疾，因此需要一种可以防止急性期死亡或严重后遗症死亡的替代新疗法。
Eculizumab是鼠抗人C5抗体的人源化单克隆抗体，特异性结合最终激活的补体成分C5，通过抑制C5裂解成C5a和C5b的反应来抑制MAC的形成。 eculizumab 对 GBS 的疗效已在轴突 GBS 模型中得到证实。 目前尚无脱髓鞘GBS动物模型。 然而，尸检研究表明，C3d 和 C5b-9 (MAC) 沉积在雪旺细胞上，因此依库珠单抗对 GBS 脱髓鞘也有效。
将进行该临床试验以研究依库珠单抗治疗 GBS 的疗效和安全性，以保证未来的全球临床试验。 此外，我们还研究了 GBS 的疗效与临床亚型（如轴突型或脱髓鞘型）之间的关系。 我们的试验将提供关于未来全球发展计划是应该针对全球所有 GBS 还是侧重于亚洲和南美洲的见解。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
34
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Chiba、日本
- Chiba University Hospital
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Fukuoka、日本
- Kyushu University Hospital
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Tokushima、日本
- Tokushima University Hospital
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Aichi
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Nagoya、Aichi、日本
- Nagoya University Hospital
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Hokkaido
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Sapporo、Hokkaido、日本
- Hokkaido University Hospital
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Hyogo
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Kobe、Hyogo、日本
- Kobe City Medical Center General Hospital
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Kanagawa
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Sagamihara、Kanagawa、日本
- Kitasato University Hospital
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Osaka
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Osaka-sayama、Osaka、日本
- Kindai University Hospital
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Saitama
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Tokorozawa、Saitama、日本
- National Defence Medical College Hospital
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Tochigi
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Mibu、Tochigi、日本
- Dokkyo Medical University Hospital
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Tokyo
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Bunkyo-ku、Tokyo、日本
- Tokyo Medical and Dental University Hospital
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Bunkyo-ku、Tokyo、日本
- Tokyo University Hospital
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Shinjuku-ku、Tokyo、日本
- Keio University Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 99年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
- 参照 GBS NINDS（美国国家神经疾病和中风研究所）诊断标准确诊为 GBS 的患者以及满足以下所有纳入标准且不属于任何排除标准的患者将被纳入本试验。
纳入标准：
- 受试者在获得知情同意时年满 18 岁。
- 在同意之前不到 2 周因 GBS 而出现肌肉无力的患者。
- 无法独立行走 ≥ 5 米的患者（进行性恶化的 FG（功能等级）3 或 FG 4-5）。
- 已经接受 IVIg 治疗或被认为符合条件且将开始接受 IVIg 治疗的患者（通常在 5 天内以 400mg/kg 给药）。
- 可以在虚弱发作后 2 周内和 IVIg 治疗期结束前开始服用第一剂 eculizumab 的患者。
- 具有生育潜力但妊娠试验结果为阴性的女性受试者。 所有受试者必须能够在 IP（腹膜内）给药期间和 IP 给药结束后最多 5 个月内采用有效、可靠、经医学批准的避孕方法。
- IP给药期间可以住院的患者。
- 签署知情同意书的患者。
排除标准：
- 正在考虑或已经接受血浆置换的患者。
- 怀孕或哺乳期患者。
- 患者表现出除 GBS 外的周围性多发性神经病的明确临床证据，例如 与糖尿病（轻度感觉障碍除外）或严重的维生素B1缺乏症有关。
- 接受过免疫抑制治疗的患者（例如 在提供同意前的 4 周内，硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或每天 >20 mg 泼尼松龙）。
- 已知患有严重并发疾病（如原发肿瘤或转移灶不受控制的恶性肿瘤、严重心血管疾病、严重 COPD（慢性阻塞性肺疾病）或结核病）的患者。
- 无法遵守研究程序和治疗方案的患者。
- 在同意前 24 周内接受过利妥昔单抗治疗的患者。
- 有脑膜炎奈瑟菌病史或未解决的患者。
- 由主要研究者或副研究者确定为临床严重的活动性传染病患者未接受适当的抗生素治疗。
- 由于过敏而不能用抗生素预防治疗的患者。
- 对依库珠单抗过敏的患者。
- 已知患有或怀疑患有遗传性补体缺陷的患者。
- 在提供同意书前 12 周内接受过另一种研究性产品或目前正在参加另一项试验的患者。
- 患有任何疾病的患者，在主要研究者或副研究者看来，可能会通过参与研究增加患者的风险或混淆研究的结果。
- 有 GBS 依库珠单抗治疗史的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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[安全性] 表示在用研究产品治疗后 AE/SAE 发生的频率和严重程度。
大体时间：6个月
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6个月
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[疗效]第4周达到休斯功能分级量表FG2或以下分数的受试者比例（反应率）
大体时间：4周
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4周
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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每次就诊时功能分级量表得分提高一个或多个的受试者比例
大体时间：6个月
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6个月
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每次就诊时能够独立行走（FG2 或更低）的受试者比例
大体时间：6个月
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6个月
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在休斯功能分级量表上至少提高一个等级所需的持续时间
大体时间：6个月
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6个月
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第 24 周达到 FG1 或 0 的受试者比例
大体时间：6个月
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6个月
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FG 评分在最高残疾评分和每次就诊时的评分之间的变化
大体时间：6个月
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6个月
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R-ODS 评分具有临床相关改善的受试者比例。每次访问时 R-ODS 分数 (0-48) 转换为百分位数指标分数 (0-100) 的增加至少六分
大体时间：6个月
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6个月
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在 ONLS 中具有临床相关改善的受试者比例。 （ONLS 分数从基线下降至少 1 分）在每次访问时
大体时间：6个月
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6个月
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需要通气支持的受试者的比例和频率 (F 5)
大体时间：4周
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4周
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通气支持的持续时间
大体时间：8周
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8周
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从 IP（研究产品）管理期开始到 IP 后期结束的复发情况
大体时间：2年
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2年
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从 IP 管理期开始到 IP 后期 (OS) 结束的总体存活率
大体时间：6个月
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6个月
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每次访问时握力相对于基线的变化
大体时间：6个月
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6个月
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每次就诊时手动肌肉测试结果（MMT 分数）相对于基线的变化
大体时间：6个月
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6个月
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以下神经传导测试参数测量的速率和结果相对于基线的变化：正中和尺神经的 CMAP 振幅、远端潜伏期、F 波潜伏期、SNAP 振幅、运动感觉神经传导速度
大体时间：6个月
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6个月
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每次访问时肺活量和 % 肺活量相对于基线的变化
大体时间：6个月
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6个月
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再次接受 IVIg 治疗的患者比例
大体时间：6个月
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6个月
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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抗神经节苷脂抗体（GM1・GD1a・GalNAc-GD1a・GQ1b抗体及其复合物）
大体时间：6个月
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6个月
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血清中依库珠单抗的浓度
大体时间：6个月
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6个月
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血清中的溶血性补体活性
大体时间：6个月
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6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Satoshi Kuwabara, MD、Chiba University Graduate School of Medicine Department of neurology
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Misawa S, Kuwabara S, Sato Y, Yamaguchi N, Nagashima K, Katayama K, Sekiguchi Y, Iwai Y, Amino H, Suichi T, Yokota T, Nishida Y, Kanouchi T, Kohara N, Kawamoto M, Ishii J, Kuwahara M, Suzuki H, Hirata K, Kokubun N, Masuda R, Kaneko J, Yabe I, Sasaki H, Kaida KI, Takazaki H, Suzuki N, Suzuki S, Nodera H, Matsui N, Tsuji S, Koike H, Yamasaki R, Kusunoki S; Japanese Eculizumab Trial for GBS (JET-GBS) Study Group. Safety and efficacy of eculizumab in Guillain-Barre syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial. Lancet Neurol. 2018 Jun;17(6):519-529. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30114-5. Epub 2018 Apr 21.
- Yamaguchi N, Misawa S, Sato Y, Nagashima K, Katayama K, Sekiguchi Y, Iwai Y, Amino H, Suichi T, Yokota T, Nishida Y, Kohara N, Hirata K, Nishiyama K, Yabe I, Kaida KI, Suzuki N, Nodera H, Tsuji S, Koike H, Kira JI, Hanaoka H, Kusunoki S, Kuwabara S; JET-GBS Group. A Prospective, Multicenter, Randomized Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Eculizumab in Patients with Guillain-Barre Syndrome (GBS): Protocol of Japanese Eculizumab Trial for GBS (JET-GBS). JMIR Res Protoc. 2016 Nov 7;5(4):e210. doi: 10.2196/resprot.6610.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年7月1日
初级完成 (实际的)
2016年5月1日
研究完成 (实际的)
2016年10月1日
研究注册日期
首次提交
2015年7月7日
首先提交符合 QC 标准的
2015年7月8日
首次发布 (估计)
2015年7月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年10月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月10日
最后验证
2017年10月1日
更多信息
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