JET-GBS - Ensayo japonés de eculizumab para GBS
UN ESTUDIO PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO, DE FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE ECULIZUMAB EN SUJETOS CON SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
El síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés) es una polineuropatía inmunomediada que generalmente sigue a una infección previa y causa parálisis neuromuscular aguda. GBS se clasifica actualmente en dos subtipos principales: un tipo desmielinizante clásico y un tipo de variante axonal. Mientras que en Europa y América del Norte el GBS desmielinizante es el subtipo principal, en el este de Asia y América Central y del Sur, el GBS axonal se encuentra en el 30-65 % de los pacientes. Aunque la fisiopatología del GBS no se ha entendido por completo, se han logrado avances importantes en la comprensión de la fisiopatología, en particular para la forma axonal del GBS. Ahora se ha establecido que el GBS axonal es causado por el mimetismo molecular de los gangliósidos humanos por los lipooligosacáridos de Campylobacter jejuni. Los autoanticuerpos se unen a GM1 o GD1a en los nódulos de Ranvier, activan los complementos y alteran los grupos de canales de sodio y las uniones axogliales, lo que da como resultado una falla en la conducción nerviosa y debilidad muscular. La infección por C. jejuni induce la producción de anticuerpos, que reaccionan de forma cruzada con los gangliósidos en el axolema del nervio humano y activan los complementos, lo que da como resultado la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). La patología conduce a la degeneración axonal.
Los tratamientos estándar para GBS son el intercambio de plasma y la inmunoglobulina intravenosa y la progresión de la enfermedad alcanza su punto más bajo dentro de las 4 semanas. Sin embargo, durante la fase aguda, 18-28 % de los pacientes requieren ventilación artificial y 4.1-6.3 % de los pacientes mueren por complicaciones. La recuperación toma varios meses o años, y 16.7-19.7 % de los pacientes aún requieren ayuda para caminar un año después del inicio. Debido a la discapacidad tan grave de los pacientes con SGB, se necesita una nueva terapia alternativa que pueda prevenir la muerte durante la fase aguda o las secuelas graves.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de anticuerpo C5 antihumano murino y se une específicamente al componente C5 del complemento de activación final e inhibe la formación de MAC al suprimir la reacción de división de C5 en C5a y C5b. La eficacia de eculizumab frente al SGB se ha demostrado en un modelo de SGB axonal. En la actualidad, no existen modelos animales de GBS desmielinizante. Sin embargo, los estudios de autopsia han demostrado que C3d y C5b-9 (MAC) se depositan en las células de Schwan y, por lo tanto, eculizumab también puede ser eficaz para desmielinizar GBS.
Este ensayo clínico se llevará a cabo para investigar la eficacia y seguridad de eculizumab para GBS para garantizar futuros ensayos clínicos globales. Además, también estudiamos la relación entre la eficacia y los subtipos clínicos de SGB, como la forma axonal o desmielinizante. Nuestro ensayo proporcionará información sobre si el futuro plan de desarrollo global debe centrarse en todo el espectro de GBS en todo el mundo o centrarse en Asia y América del Sur.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Chiba, Japón
- Chiba University Hospital
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Fukuoka, Japón
- Kyushu University Hospital
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Tokushima, Japón
- Tokushima University Hospital
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Aichi
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Nagoya, Aichi, Japón
- Nagoya University Hospital
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Hokkaido
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Sapporo, Hokkaido, Japón
- Hokkaido University Hospital
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Hyogo
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Kobe, Hyogo, Japón
- Kobe City Medical Center General Hospital
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Kanagawa
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Sagamihara, Kanagawa, Japón
- Kitasato University Hospital
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Osaka
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Osaka-sayama, Osaka, Japón
- Kindai University Hospital
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Saitama
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Tokorozawa, Saitama, Japón
- National Defence Medical College Hospital
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Tochigi
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Mibu, Tochigi, Japón
- Dokkyo Medical University Hospital
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Tokyo
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Bunkyo-ku, Tokyo, Japón
- Tokyo Medical and Dental University Hospital
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Bunkyo-ku, Tokyo, Japón
- Tokyo University Hospital
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Shinjuku-ku, Tokyo, Japón
- Keio University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- Los pacientes que hayan sido diagnosticados con GBS con referencia a los criterios de diagnóstico de GBS NINDS (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares) y aquellos que cumplan con todos los siguientes criterios de inclusión y no cumplan con ninguno de los criterios de exclusión serán incluidos en este ensayo.
Criterios de inclusión:
- Sujetos ≥ 18 años de edad en el momento de obtener el consentimiento informado.
- Pacientes con inicio de debilidad muscular por SGB menos de 2 semanas antes del momento del consentimiento.
- Pacientes incapaces de caminar sin ayuda durante ≥5 metros (deterioro progresivo de FG (grado funcional) 3 o FG 4-5).
- Pacientes que ya están en IgIV o que se consideran aptos para recibirla y que comenzarán con IgIV (generalmente, administración de 400 mg/kg durante 5 días).
- Pacientes que pueden comenzar su primera dosis de eculizumab dentro de las 2 semanas desde el inicio de la debilidad y antes del final del período de tratamiento con IgIV.
- Mujeres en edad fértil con resultado negativo en la prueba de embarazo. Todos los sujetos deben poder practicar un método anticonceptivo eficaz, confiable y médicamente aprobado durante el período de administración de IP (intraperitoneal) y hasta 5 meses después de que finalice la administración de IP.
- Pacientes que pueden ser hospitalizados durante el período de administración de IP.
- Pacientes que hayan firmado el formulario de consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que están siendo considerados para o que ya están en plasmaféresis.
- Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
- Pacientes que muestren evidencia clínica clara de polineuropatía periférica distinta de GBS, p. diabético (excepto por alteración sensorial leve) o relacionado con deficiencia grave de vitamina B1.
- Pacientes que han recibido tratamiento inmunosupresor (p. azatioprina, ciclosporina, tacrolimus o >20 mg de prednisolona al día) durante las 4 semanas previas a dar el consentimiento.
- Pacientes que se sabe que tienen una enfermedad concurrente grave (como cáncer con tumores primarios no controlados o lesiones metastásicas, enfermedad cardiovascular grave, EPOC grave (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o tuberculosis).
- Pacientes que no pueden cumplir con los procedimientos del estudio y el régimen de tratamiento.
- Pacientes que hayan recibido rituximab en las 24 semanas anteriores a dar su consentimiento.
- Pacientes con antecedentes de meningitis por Neisseria o sin resolver.
- Pacientes con enfermedades infecciosas activas que el investigador principal o el subinvestigador determine que son clínicamente graves y que no están siendo tratados adecuadamente con antibióticos.
- Pacientes que no pueden ser tratados con profilaxis antibiótica por alergias.
- Pacientes alérgicos a eculizumab.
- Pacientes que se sabe que tienen o se sospecha que tienen deficiencias hereditarias del complemento.
- Pacientes a los que se les haya administrado otro producto en investigación dentro de las 12 semanas anteriores a dar su consentimiento o que estén participando actualmente en otro ensayo.
- Pacientes con cualquier condición que, en opinión del investigador principal o subinvestigador, podría aumentar el riesgo del paciente al participar en el estudio o confundir el resultado del estudio.
- Pacientes que tienen antecedentes de tratamiento con Eculizumab para GBS.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Eculizumab
Eculizumab, 900 mg por vía intravenosa una vez a la semana
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Comparador de placebos: Placebo
Placebo emparejado, por vía intravenosa una vez a la semana
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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[Seguridad] Frecuencia expresada y gravedad de la incidencia de AE/SAEs después del tratamiento con el producto en investigación.
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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[Eficacia] Proporción de sujetos que alcanzan una puntuación de FG2 o inferior en la escala de calificación funcional de Hughes en la semana 4 (tasa de respuesta)
Periodo de tiempo: 4 semanas
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Proporción de sujetos con mejora de uno o más puntajes en la escala de calificación funcional en cada visita
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción de sujetos que pueden caminar sin ayuda (FG2 o inferior) en cada visita
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Duración requerida para la mejora en al menos un grado en la escala de calificación funcional de Hughes
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción de sujetos que alcanzan FG1 o 0 en la semana 24
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Cambio en la puntuación FG entre la puntuación máxima de discapacidad y las puntuaciones en cada visita
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción de sujetos con una mejora clínicamente relevante en la puntuación R-ODS. Un aumento en el puntaje R-ODS (0-48) convertido al puntaje métrico percentil (0-100) en al menos seis puntos en cada visita
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción de sujetos con una mejora clínicamente relevante en ONLS. (una disminución en la puntuación ONLS desde el inicio en al menos 1 punto) en cada visita
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción y frecuencia de sujetos que requieren soporte ventilatorio (F 5)
Periodo de tiempo: 4 semanas
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4 semanas
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Duración del soporte ventilatorio
Periodo de tiempo: 8 semanas
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8 semanas
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Ocurrencia de recaída desde el inicio del período de administración del IP (Producto en investigación) hasta el final del período posterior al IP
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Supervivencia general desde el inicio del período de administración de IP hasta el final del período posterior a IP (OS)
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Cambio en la fuerza de prensión en cada visita desde el inicio
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Cambio en los resultados de la prueba muscular manual (puntaje MMT) en cada visita desde el inicio
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Cambio en la tasa y los resultados de las siguientes medidas en el parámetro de la prueba de conducción nerviosa desde el inicio: amplitud CMAP de los nervios mediano y cubital, latencia distal, latencia de onda F, amplitud SNAP, velocidad de conducción del nervio sensorial motor
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Cambio en la capacidad vital y el % de capacidad vital en cada visita desde el inicio
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Proporción de pacientes que se someten a la readministración de IgIV
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Anticuerpos antigangliósidos (anticuerpos contra GM1・GD1a・GalNAc-GD1a・GQ1b y sus complejos)
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Concentración de eculizumab en suero
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Actividad del complemento hemolítico en suero.
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Satoshi Kuwabara, MD, Chiba University Graduate School of Medicine Department of neurology
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Misawa S, Kuwabara S, Sato Y, Yamaguchi N, Nagashima K, Katayama K, Sekiguchi Y, Iwai Y, Amino H, Suichi T, Yokota T, Nishida Y, Kanouchi T, Kohara N, Kawamoto M, Ishii J, Kuwahara M, Suzuki H, Hirata K, Kokubun N, Masuda R, Kaneko J, Yabe I, Sasaki H, Kaida KI, Takazaki H, Suzuki N, Suzuki S, Nodera H, Matsui N, Tsuji S, Koike H, Yamasaki R, Kusunoki S; Japanese Eculizumab Trial for GBS (JET-GBS) Study Group. Safety and efficacy of eculizumab in Guillain-Barre syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial. Lancet Neurol. 2018 Jun;17(6):519-529. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30114-5. Epub 2018 Apr 21.
- Yamaguchi N, Misawa S, Sato Y, Nagashima K, Katayama K, Sekiguchi Y, Iwai Y, Amino H, Suichi T, Yokota T, Nishida Y, Kohara N, Hirata K, Nishiyama K, Yabe I, Kaida KI, Suzuki N, Nodera H, Tsuji S, Koike H, Kira JI, Hanaoka H, Kusunoki S, Kuwabara S; JET-GBS Group. A Prospective, Multicenter, Randomized Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Eculizumab in Patients with Guillain-Barre Syndrome (GBS): Protocol of Japanese Eculizumab Trial for GBS (JET-GBS). JMIR Res Protoc. 2016 Nov 7;5(4):e210. doi: 10.2196/resprot.6610.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 100069
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