AZD1775 联合奥拉帕尼治疗难治性实体瘤患者

所有患者的纳入标准

1. ≥ 18 岁的男性和女性患者。
2. 任何先前的姑息性放射治疗必须在研究药物开始前至少 7 天完成，并且患者必须在研究治疗开始前从任何急性不良反应中恢复过来。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 评分为 0-1。

4. 研究药物开始后 7 天内的基线实验室值：

   • 主动降噪 ≥ 1500/μL

   • 血红蛋白 (Hgb) ≥10 g/dL 在过去 28 天内没有输血

   • 血小板 ≥ 100,000/μL

   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（如果已知肝转移）。
   • 血清胆红素在正常范围内 (WNL) 或≤1.5 x ULN 的肝转移患者，或总胆红素≤3.0 x ULN 且直接胆红素 WNL 的患者有充分记录的吉尔伯特综合征。
   • 血清肌酐≤1.5 x ULN 和肌酐清除率 (CrCl) ≥ 51 mL/min
5. 不具有生育能力的女性患者，以及同意在研究治疗前 2 周至研究治疗停止后 1 个月内联合使用两种高效避孕方式的具有生育能力的育龄女性未进行母乳喂养，并且必须在研究治疗后 28 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并在给药第一天开始研究治疗前得到确认。
6. 男性患者应愿意在研究药物暴露期间和研究治疗停止后 3 个月内放弃或使用屏障避孕措施（即带有杀精子剂的避孕套）。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应使用高效的避孕方式，除非男性患者放弃性交。
7. 预期寿命≥12周。

A 部分特定的纳入标准

1. 经过至少一个疗程的局部晚期或转移性疾病全身治疗（包括化疗、靶向治疗或激素治疗）后，经组织学证实的难治性实体瘤，尚无已知或既定的治愈性治疗方法。
2. 根据 RECIST v1.1 可测量或不可测量的疾病

B 部分特定的纳入标准

1. 伴有晚期疾病（复发或转移）的复发性小细胞肺癌 (SCLC)（定义为经组织学证实的 SCLC 诊断）。
2. 患者必须对一线铂类治疗有明确的反应（PR 或 CR），然后在完成该治疗后复发。 不允许在含铂治疗（铂难治性）期间发生进展的患者参加该研究。 允许事先使用免疫疗法进行治疗。
3. 如果档案组织不可用于分子生物标志物分析，则同意收集档案肿瘤组织或最近的肿瘤活检样本，如果在基线时将其用于常规临床目的。
4. 根据 RECIST v1.1 标准的可测量疾病。

排除标准

1. 先前使用 PARP 抑制剂治疗。
2. 在研究治疗的第一个剂量之前的过去 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）使用研究药物。
3. 在第 1 剂研究治疗药物之前使用抗癌治疗药物 ≤ 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 对于 5 个半衰期≤ 21 天的药物，在先前治疗终止和研究治疗给药之间需要至少 10 天。
4. 在研究治疗前 ≤ 21 天内接受过放射治疗（姑息治疗除外）。
5. 当患者正在接受研究药物治疗时，不允许进行其他抗癌治疗（姑息性局部放疗除外）、生物治疗或其他新药。 接受促黄体生成激素释放激素 (LHRH) 类似物治疗超过 6 个月的患者被允许进入研究，并可根据研究者的判断继续进行。
6. 大手术 ≤ 开始研究治疗的 28 天，或小手术 ≤ 7 天。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。 导管放置后无需等待期。
7. 来自先前癌症治疗的持续性 >1 级毒性（脱发或厌食症除外）。
8. 患者无法吞咽口服药物。 注意：使用经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或接受全胃肠外营养 (TPN) 的患者不符合条件。
9. 已知的恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移，定义为治疗后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。 必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。
10. 患者曾使用过处方药或非处方药或其他已知对 CYP3A4 底物敏感或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物的产品，或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂，且不能在奥拉帕尼药代动力学前 2 周停药子研究给药并在整个研究过程中停止给药，直到最后一次研究药物给药后 2 周。
11. 本研究禁止使用 CYP3A4 的敏感底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀。 禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦。
12. 当 P-糖蛋白 (P-gp) 的抑制剂或底物、具有窄治疗范围的 CYP1A2 底物、CYP2C19 的敏感底物或具有窄治疗范围的 CYP2C19 底物与 AZD1775 一起给药时应谨慎。

12. 整个研究期间不允许草药制剂，包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮（DHEA）、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应在研究治疗首次给药前 7 天停止使用这些草药。

13. 对研究药物 AZD1775 或奥拉帕尼的成分有任何已知的超敏反应或禁忌症。

14.既往或当前患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或提示 MDS/AML 的特征的患者。

15.纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 ≥ 2 级当前或过去 6 个月内的以下任何心脏病。

• 不稳定型心绞痛
• 充血性心力衰竭
• 急性心肌梗塞
• 起搏器或药物无法控制的传导异常

• 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）

  16. AZD1775 不应给予有尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 病史的患者，除非导致 TdP 的所有风险因素均已得到纠正。

  17. 使用 Fridericia 公式 [QTcF]) 的平均静息校正 QTc 间隔对于女性患者≥ 470 毫秒，对于男性患者≥ 450 毫秒，来自研究开始时间隔 2-5 分钟进行的 3 次心电图 (ECG) 或先天性长 QT 综合征。 .

  18. 怀孕或哺乳。

  19. 入组时已知严重的活动性感染，或其他严重的基础疾病会损害患者接受研究治疗的能力。

  20.存在其他已知的活动性浸润性癌症。

  21. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。

  22. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而被认为具有不良医疗风险的患者。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（< 3 个月）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。

  23. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。

  24. 在基因样本收集后 120 天内进行过同种异体骨髓移植或非白细胞去除全血输注的患者将被排除在研究的药物遗传学部分之外。 如果患者拒绝参加可选的探索性药物遗传学研究，则患者不会受到惩罚或利益损失。 患者不会被排除在研究的其他方面之外。