AZD1775 kombinert med Olaparib hos pasienter med refraktære solide svulster

Inkluderingskriterier for alle pasienter

1. Mannlige og kvinnelige pasienter ≥ 18 år.
2. Eventuell tidligere palliativ strålebehandling må ha vært fullført minst 7 dager før oppstart av studiemedikamenter, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte bivirkninger før studiebehandlingen starter.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) score på 0-1.

4. Laboratorieverdier innen 7 dager etter initiering av studiemedikament(er):

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL uten transfusjon de siste 28 dagene

   • Blodplater ≥ 100 000/μL

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN hvis kjente levermetastaser.
   • Serumbilirubin innenfor normale grenser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med levermetastaser, eller totalbilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN og kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 ml/min.
5. Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder, og fertile kvinner i fertil alder som godtar å bruke to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon fra 2 uker før studiebehandling og til 1 måned etter seponering av studiebehandling, ammer ikke, og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før start av studiebehandling på første doseringsdag.
6. Mannlige pasienter bør være villige til å avstå fra eller bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer med spermicid) under varigheten av studiemedikamenteksponeringen og i 3 måneder etter seponering av studiebehandlingen. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder, med mindre den mannlige pasienten avstår fra samleie.
7. Forventet levealder ≥ 12 uker.

Inklusjonskriterier som er spesifikke for del A

1. Histologisk bekreftet refraktær solid svulst som det ikke er kjent eller etablert behandling tilgjengelig for med kurativ hensikt, etter minst ett kur med systemisk terapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom inkludert kjemoterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling.
2. Målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1

Inkluderingskriterier spesifikke for del B

1. Residiverende småcellet lungekreft (SCLC) (definert som en histologisk bekreftet diagnose av SCLC) med avansert sykdom (residiverende eller metastatisk).
2. Pasienter må ha bekreftet respons (enten PR eller CR) på førstelinjebehandling med platina og deretter få tilbakefall etter at behandlingen er fullført. Pasienter som progredierte mens de var på platinaholdig behandling (platina refraktær) får ikke delta i studien. Forhåndsbehandling med immunterapi er tillatt..
3. Har samtykket til innsamling av arkivert tumorvev eller nylig tumorbiopsiprøve, hvis tatt for rutinemessige kliniske formål ved baseline hvis arkivvev ikke er tilgjengelig for molekylære biomarkøranalyser.
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere behandling med PARP-hemmer.
2. Bruk av et forsøkslegemiddel i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose av studiebehandlingen.
3. Bruk av kreftbehandlingsmedisin ≤ 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før 1. dose av studiebehandlingen. For legemidler hvor 5 halveringstider er ≤ 21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av tidligere behandling og administrering av studiebehandling.
4. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen ≤ 21 dager før studiebehandling.
5. Ingen annen kreftbehandling (bortsett fra palliativ lokal strålebehandling), biologisk terapi eller andre nye midler er tillatt mens pasienten får studiemedisin. Pasienter på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analogbehandling i mer enn 6 måneder får delta i studien og kan fortsette etter utforskerens skjønn.
6. Større kirurgiske inngrep ≤ 28 dager etter påbegynt studiebehandling, eller mindre kirurgiske inngrep ≤ 7 dager. Pasienter må ha kommet seg etter noen av virkningene av enhver større operasjon. Ingen ventetid kreves etter port-a-cath-plassering.
7. Vedvarende grad >1 toksisitet fra tidligere kreftbehandling (unntatt alopecia eller anoreksi).
8. Pasienten har manglende evne til å svelge orale medisiner. Merk: Pasienter med perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller som mottar total parenteral ernæring (TPN) er ikke kvalifisert.
9. Kjent ondartet sykdom i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser, definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling. Må være av med systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser i minst 14 dager før registrering.
10. Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive overfor CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, eller å være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres 2 uker før olaparib-PK. understudiedosering og holdt tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Bruk av sensitive substrater for CYP3A4, som atorvastatin, simvastatin og lovastatin, er forbudt i denne studien. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denne studien er forbudt.
12. Forsiktighet bør utvises når hemmere eller substrater av P-glykoprotein (P-gp), substrater av CYP1A2 med et smalt terapeutisk område, sensitive substrater av CYP2C19 eller CYP2C19 substrater med et smalt terapeutisk område administreres med AZD1775.

12. Urtepreparater er ikke tillatt gjennom hele studien, inkludert men ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma hengt), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

13. Enhver kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for komponentene i studiemedisinen AZD1775 eller olaparib.

14. Pasienter med enten tidligere eller nåværende myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller trekk som tyder på MDS/AML.

15. Enhver av følgende hjertesykdommer for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene som definert av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2.

• Ustabil angina pectoris
• Kongestiv hjertesvikt
• Akutt hjerteinfarkt
• Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner

• Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)

  16. AZD1775 skal ikke gis til pasienter som har en historie med Torsades des pointes (TdP) med mindre alle risikofaktorer som bidro til TdP er korrigert.

  17. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTc-intervall ved bruk av Fridericia-formelen [QTcF]) ≥ 470 msek for kvinnelige pasienter og ≥ 450 msek for mannlige pasienter fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) utført med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart eller medfødt lang QT-syndrom. .

  18. Gravid eller ammende.

  19. Alvorlig kjent aktiv infeksjon ved registreringstidspunktet, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta studiebehandling.

  20. Tilstedeværelse av andre kjente aktive invasive kreftformer.

  21. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.

  22. Pasienter anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (< 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.

  23. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

  24. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller fullblodstransfusjon uten leukocytter innen 120 dager etter innsamling av genetisk prøve vil ekskludere pasienter fra den farmakogenetiske delen av studien. Hvis en pasient avslår å delta i den valgfrie utforskende farmakogenetiske forskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien.