AZD1775 kombinerat med Olaparib hos patienter med refraktära solida tumörer

Inklusionskriterier för alla patienter

1. Manliga och kvinnliga patienter ≥ 18 år.
2. All tidigare palliativ strålbehandling måste ha avslutats minst 7 dagar innan studieläkemedel påbörjas, och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjas.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng på 0-1.

4. Baslinjelaboratorievärden inom 7 dagar efter start av studieläkemedlet:

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL utan transfusion under de senaste 28 dagarna

   • Trombocyter ≥ 100 000/μL

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN om kända levermetastaser.
   • Serumbilirubin inom normala gränser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser, eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN och kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 mL/min
5. Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och fertila kvinnor i fertil ålder som går med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination från 2 veckor före studiebehandlingen och till 1 månad efter att studiebehandlingen avbrutits, ammar inte, och måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat innan studiebehandlingen påbörjas den första doseringsdagen.
6. Manliga patienter bör vara villiga att avstå eller använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer med en spermiedödande medel) under hela studieläkemedlets exponering och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. Kvinnliga partners till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder, såvida inte den manliga patienten avstår från samlag.
7. Förväntad förväntad livslängd ≥ 12 veckor.

Inklusionskriterier specifika för del A

1. Histologiskt bekräftad refraktär solid tumör för vilken det inte finns någon känd eller etablerad behandling tillgänglig med kurativ avsikt, efter minst en kur av systemisk terapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom inklusive kemoterapi, riktad terapi eller hormonell terapi.
2. Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1

Inklusionskriterier specifika för del B

1. Återfallande småcellig lungcancer (SCLC) (definierad som en histologiskt bekräftad diagnos av SCLC) med avancerad sjukdom (återkommande eller metastaserande).
2. Patienterna måste ha ett bekräftat svar (antingen PR eller CR) på första linjens platinabehandling och sedan återfalla efter avslutad behandling. Patienter som utvecklats under behandling som innehåller platina (platinarefraktär) får inte delta i studien. Tidigare behandling med immunterapi är tillåten..
3. Har samtyckt till insamling av arkivtumörvävnad eller nyligen tumörbiopsiprov, om det tas för rutinmässiga kliniska ändamål vid baslinjen om arkivvävnad inte är tillgänglig för molekylära biomarköranalyser.
4. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier.

Exklusions kriterier

1. Tidigare behandling med PARP-hämmare.
2. Användning av ett prövningsläkemedel under de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Användning av läkemedel mot cancer ≤ 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen. För läkemedel där 5 halveringstider är ≤ 21 dagar krävs minst 10 dagar mellan avslutande av den tidigare behandlingen och administrering av studiebehandlingen.
4. Strålbehandling (förutom palliativa skäl) inom ≤ 21 dagar före studiebehandling.
5. Ingen annan anti-cancerterapi (förutom palliativ lokal strålbehandling), biologisk terapi eller andra nya medel är tillåtna medan patienten får studiemedicin. Patienter på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analogbehandling i mer än 6 månader tillåts delta i studien och kan fortsätta efter prövarens gottfinnande.
6. Större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Patienterna måste ha återhämtat sig från någon av effekterna av en större operation. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath-placering.
7. Ihållande grad >1 toxicitet från tidigare cancerbehandling (förutom alopeci eller anorexi).
8. Patienten har en oförmåga att svälja orala mediciner. Obs: Patienter med perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller som får total parenteral nutrition (TPN) är inte kvalificerade.
9. Känd malign sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser, definierad som metastaser utan tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling. Måste vara av med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 14 dagar före inskrivning.
10. Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller för att vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före olaparib PK understudiedosering och hölls under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Användning av känsliga substrat för CYP3A4, såsom atorvastatin, simvastatin och lovastatin, är förbjuden i denna studie. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denna studie är förbjuden.
12. Försiktighet bör iakttas när hämmare eller substrat för P-glykoprotein (P-gp), substrat för CYP1A2 med ett snävt terapeutiskt intervall, känsliga substrat av CYP2C19 eller CYP2C19 substrat med ett snävt terapeutiskt intervall administreras med AZD1775.

12. Örtpreparat är inte tillåtna under hela studien, inklusive men inte begränsat till: johannesört, kava, ephedra (ma hängd), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

13. All känd överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlet AZD1775 eller olaparib.

14. Patienter med antingen tidigare eller pågående myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller drag som tyder på MDS/AML.

15. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2.

• Instabil angina pectoris
• Hjärtsvikt
• Akut hjärtinfarkt
• Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering

• Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)

  16. AZD1775 ska inte ges till patienter som har en historia av Torsades des pointes (TdP) om inte alla riskfaktorer som bidrog till TdP har korrigerats.

  17. Genomsnittligt vilokorrigerat QTc-intervall med Fridericia-formeln [QTcF]) ≥ 470 ms för kvinnliga patienter och ≥ 450 ms för manliga patienter från 3 elektrokardiogram (EKG) utförda med 2-5 minuters mellanrum vid studiestart eller medfödda långt QT-syndrom. .

  18. Gravid eller ammande.

  19. Allvarlig känd aktiv infektion vid tidpunkten för inskrivningen, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få studiebehandling.

  20. Förekomst av andra kända aktiva invasiva cancerformer.

  21. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokoll.

  22. Patienter som anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (< 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.

  23. Immunkomprometterade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

  24. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller icke-leukocytutarmad helblodstransfusion inom 120 dagar efter genetisk provtagning kommer att utesluta patienter från den farmakogenetiska delen av studien. Om en patient avböjer att delta i den valfria explorativa farmakogenetiska forskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien.