AZD1775 w połączeniu z olaparybem u pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów

1. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
2. Wszelka wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

4. Wyjściowe wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku:

   • ANC ≥ 1500/μl

   • Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dl bez transfuzji w ciągu ostatnich 28 dni

   • Płytki krwi ≥ 100 000/μl

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) lub ≤1,5 ​​x ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub bilirubina całkowita ≤3,0 x ULN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN i klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Pacjentki, które nie mogą zajść w ciążę, oraz płodne kobiety w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji w połączeniu od 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i do 1 miesiąca po przerwaniu leczenia w ramach badania, nie karmią piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 28 dni od leczenia badanym i potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania w pierwszym dniu dawkowania.
6. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do powstrzymania się od przyjmowania lub stosowania barierowej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym) w czasie ekspozycji na badany lek i przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia w ramach badania. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym, chyba że pacjent płci męskiej powstrzymuje się od współżycia seksualnego.
7. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.

Kryteria włączenia specyficzne dla części A

1. Potwierdzony histologicznie, oporny na leczenie guz lity, dla którego nie jest znane lub ustalone leczenie z zamiarem wyleczenia, po co najmniej jednym kursie leczenia ogólnoustrojowego choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, w tym chemioterapii, terapii celowanej lub terapii hormonalnej.
2. Choroba mierzalna lub niemierzalna według RECIST v1.1

Kryteria włączenia specyficzne dla części B

1. Nawrotowy drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) (zdefiniowany jako histologicznie potwierdzone rozpoznanie SCLC) z zaawansowaną chorobą (nawrotową lub z przerzutami).
2. Pacjenci muszą mieć potwierdzoną odpowiedź (PR lub CR) na leczenie pierwszego rzutu platyną, a następnie nawrót choroby po zakończeniu leczenia. Pacjenci, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia zawierającego platynę (oporni na platynę), nie mogą brać udziału w badaniu. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią.
3. Wyraził zgodę na pobranie archiwalnej tkanki guza lub próbki z ostatniej biopsji guza, jeśli zostanie pobrana do rutynowych celów klinicznych na początku badania, jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna do analizy biomarkerów molekularnych.
4. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP.
2. Stosowanie badanego leku w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Stosowanie leku przeciwnowotworowego ≤ 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku leków, których okres półtrwania wynosi ≤ 21 dni, wymagane jest co najmniej 10 dni między zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem badanego leku.
4. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu ≤ 21 dni przed badanym leczeniem.
5. Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (z wyjątkiem miejscowej radioterapii paliatywnej), terapia biologiczna ani żaden inny nowy lek nie są dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci leczeni analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą je kontynuować według uznania badacza.
6. Duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie jest wymagany okres oczekiwania.
7. Utrzymująca się toksyczność stopnia >1 wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia lub anoreksji).
8. Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych. Uwaga: Pacjenci z przezskórną gastrostomią endoskopową (PEG) lub otrzymujący całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) nie kwalifikują się.
9. Znana złośliwa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu, zdefiniowane jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu. Należy odstawić wszelkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem.
10. Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed PK olaparybu dawkowania w badaniu podrzędnym i wstrzymywane przez cały czas trwania badania do 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. W tym badaniu zabronione jest stosowanie wrażliwych substratów CYP3A4, takich jak atorwastatyna, symwastatyna i lowastatyna. Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione.
12. Należy zachować ostrożność podczas podawania z AZD1775 inhibitorów lub substratów glikoproteiny P (P-gp), substratów CYP1A2 o wąskim zakresie terapeutycznym, wrażliwych substratów CYP2C19 lub substratów CYP2C19 o wąskim zakresie terapeutycznym.

12. W czasie trwania badania zabronione są preparaty ziołowe, w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (mahang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

13. Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do składników badanego leku AZD1775 lub olaparybu.

14. Pacjenci z przebytym lub obecnym zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub cechami sugerującymi MDS/AML.

15. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2.

• Niestabilna dusznica bolesna
• Zastoinowa niewydolność serca
• Ostry zawał mięśnia sercowego
• Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków

• Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się)

  16. AZD1775 nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występował Torsades des pointes (TdP), chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do TdP, zostały skorygowane.

  17. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QTc za pomocą wzoru Fridericia [QTcF]) ≥ 470 ms dla kobiet i ≥ 450 ms dla mężczyzn na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT. .

  18. Ciąża lub karmienie piersią.

  19. Poważna znana aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania badanego leku.

  20. Obecność innych znanych aktywnych raków inwazyjnych.

  21. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.

  22. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (< 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.

  23. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni pod kątem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

  24. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej wyklucza pacjentów z farmakogenetycznej części badania. Jeśli pacjent odmówi udziału w opcjonalnym rozpoznawczym badaniu farmakogenetycznym, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania.