AZD1775 olaparibbal kombinálva tűzálló szilárd daganatos betegeknél

Bevonási kritériumok minden beteg számára

1. Férfi és női betegek ≥ 18 éves kor felett.
2. Minden korábbi palliatív sugárterápiát legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell gyógyulniuk minden akut káros hatásból.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotának (PS) pontszáma 0-1.

4. Laboratóriumi alapértékek a vizsgált gyógyszer(ek) megkezdését követő 7 napon belül:

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl transzfúzió nélkül az elmúlt 28 napban

   • Vérlemezkék ≥ 100 000/μL

   • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 x ULN vagy ≤ 5 x ULN, ha ismert májmetasztázisok.
   • Szérum bilirubin a normál határokon belül (WNL) vagy ≤1,5 ​​x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél, vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin WNL esetén jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN és kreatinin clearance (CrCl) ≥ 51 ml/perc
5. A nem fogamzóképes nőbetegek és a fogamzóképes korban lévő termékeny nők, akik beleegyeznek abba, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát kombinálnak a vizsgálati kezelés előtt 2 héttel és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 1 hónapig, nem szoptatnak, és a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt az adagolás első napján meg kell erősíteni.
6. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a fogamzásgátlástól (azaz óvszert spermiciddel) a vizsgálati gyógyszerrel való érintkezés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyása után 3 hónapig. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak, kivéve, ha a férfi beteg tartózkodik a szexuális kapcsolattól.
7. A várható élettartam ≥ 12 hét.

Az A részre jellemző bevonási kritériumok

1. Szövettanilag igazolt, refrakter szolid tumor, amelyre nem áll rendelkezésre ismert vagy megalapozott gyógyító szándékú kezelés, legalább egy szisztémás terápiás kúra után lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén, beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát vagy hormonterápiát.
2. Mérhető vagy nem mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint

A B. részre jellemző felvételi kritériumok

1. Kiújult kissejtes tüdőrák (SCLC) (az SCLC szövettanilag megerősített diagnózisaként definiálva), előrehaladott betegséggel (visszatérő vagy metasztatikus).
2. A betegeknek megerősített választ kell adni (PR vagy CR) az első vonalbeli platinaterápiára, majd a kezelés befejezése után kiújultak. Azok a betegek, akiknél a platinatartalmú kezelés (platina refrakter) alatt progressziót tapasztaltak, nem vehetnek részt a vizsgálatban. Előzetes immunterápiás kezelés megengedett.
3. Beleegyezett az archív tumorszövet vagy a friss tumorbiopsziás minta gyűjtésébe, ha azokat rutin klinikai célokra vették a kiinduláskor, ha az archív szövet nem áll rendelkezésre a molekuláris biomarker elemzésekhez.
4. Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint.

Kizárási kritériumok

1. Előzetes PARP-gátló kezelés.
2. Vizsgálati gyógyszer alkalmazása az elmúlt 30 nap vagy 5 felezési idő során (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
3. A rákellenes gyógyszer alkalmazása ≤ 21 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Azon gyógyszerek esetében, amelyeknél az 5 felezési idő ≤ 21 nap, legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezelés befejezése és a vizsgálati kezelés beadása között.
4. Sugárterápia (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző ≤ 21 napon belül.
5. Semmilyen más rákellenes terápia (kivéve a palliatív helyi sugárkezelést), biológiai terápia vagy más új szer nem megengedett, amíg a beteg vizsgálati gyógyszert kap. A több mint 6 hónapja luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg kezelésben részesülő betegek beléphetnek a vizsgálatba, és a vizsgáló döntése szerint folytathatják.
6. Főbb sebészeti beavatkozások ≤ 28 nap a vizsgálati kezelés megkezdése után, vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből. Nincs szükség várakozási időre a port-a-cath elhelyezést követően.
7. Perzisztens >1. fokozatú toxicitás korábbi rákterápiából (kivéve az alopecia vagy az anorexia).
8. A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket. Megjegyzés: A perkután endoszkópos gastrostomiás (PEG) szondában vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesülő betegek nem jogosultak erre.
9. Ismert rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve a neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisokat, olyan metasztázisként definiálva, amelynél a kezelést követően legalább 2 hétig nem észlelhető progresszió vagy vérzés. Az agyi metasztázisok kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia.
10. A beteg vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszert vagy egyéb olyan terméket kapott, amelyekről ismert, hogy érzékenyek a CYP3A4 szubsztrátokra vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokra, vagy a CYP3A4 mérsékelt vagy erős inhibitorai/induktorai, amelyek nem hagyhatók abba 2 héttel az olaparib PK beadása előtt. az alvizsgálati adagolást, és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig visszatartják.
11. A CYP3A4 érzékeny szubsztrátjainak, például az atorvasztatinnak, a szimvasztatinnak és a lovasztatinnak a használata tilos ebben a vizsgálatban. A vizsgálat során aprepitant vagy foszaprepitant együttes alkalmazása tilos.
12. Óvatosan kell eljárni, ha a P-glikoprotein (P-gp) inhibitorait vagy szubsztrátjait, a szűk terápiás tartományú CYP1A2 szubsztrátjait, a szűk terápiás tartományú CYP2C19 vagy CYP2C19 szubsztrátjai érzékeny szubsztrátjait az AZD1775-tel együtt adják.

12. Gyógynövénykészítmények nem megengedettek a vizsgálat során, beleértve, de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng. A betegeknek abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

13. Bármilyen ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat az AZD1775 vizsgálati gyógyszer vagy az olaparib összetevőivel szemben.

14. Korábbi vagy jelenlegi myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekben szenvedő betegek.

15. A következő szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban a New York Heart Association (NYHA) által meghatározottak szerint ≥ 2. osztály.

• Instabil angina pectoris
• Pangásos szívelégtelenség
• Akut miokardiális infarktus
• A pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség

• Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvenciájú, kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában)

  16. Az AZD1775 nem adható olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében Torsades des pointes (TdP) szerepel, kivéve, ha a TdP kialakulásához hozzájáruló összes kockázati tényezőt kijavították.

  17. Átlagos nyugalmi korrigált QTc-intervallum a Fridericia képlet alapján [QTcF]) ≥ 470 msec női betegeknél és ≥ 450 msec férfi betegeknél a vizsgálatba való belépéskor vagy veleszületett hosszú QT-szindróma esetén 2-5 perces eltéréssel végzett 3 elektrokardiogramból (EKG). .

  18. Terhes vagy szoptat.

  19. Súlyos ismert aktív fertőzés a felvétel időpontjában, vagy más olyan súlyos alapbetegség, amely rontja a beteg képességét a vizsgálati kezelésben részesülni.

  20. Egyéb ismert aktív invazív rákos megbetegedések jelenléte.

  21. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.

  22. Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak tekintett betegek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (< 3 hónap) átélt szívizominfarktus, a kontrollálatlan súlyos rohamzavar, az instabil gerincvelő kompresszió, a vena cava superior szindróma, a kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.

  23. Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

  24. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy nem leukocita kimerült teljes vérátömlesztés a genetikai mintagyűjtést követő 120 napon belül kizárja a betegeket a vizsgálat farmakogenetikai részéből. Ha egy beteg megtagadja az opcionális feltáró farmakogenetikai kutatásban való részvételt, nem jár büntetés vagy előnycsökkenés a beteg számára. A pácienst nem zárják ki a vizsgálat egyéb vonatkozásaiból.