AZD1775 combinado con olaparib en pacientes con tumores sólidos refractarios

Criterios de inclusión para todos los pacientes

1. Pacientes masculinos y femeninos ≥ 18 años de edad.
2. Cualquier radioterapia paliativa anterior debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
3. Puntuación del estado de rendimiento (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.

4. Valores de laboratorio de referencia dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio:

   • RAN ≥ 1500/μL

   • Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL sin transfusión en los últimos 28 días

   • Plaquetas ≥ 100 000/μL

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas conocidas.
   • Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con metástasis hepáticas, o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN y aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Las pacientes que no están en edad fértil y las mujeres fértiles en edad fértil que aceptan usar dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación desde 2 semanas antes del tratamiento del estudio y hasta 1 mes después de la interrupción del tratamiento del estudio, no están amamantando, y debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmado antes del inicio del tratamiento del estudio el primer día de dosificación.
6. Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse o usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones con espermicida) durante la exposición al fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil, a menos que el paciente masculino se abstenga de tener relaciones sexuales.
7. Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.

Criterios de inclusión específicos de la Parte A

1. Tumor sólido refractario confirmado histológicamente para el que no existe un tratamiento conocido o establecido disponible con intención curativa, después de al menos un curso de terapia sistémica para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida o la terapia hormonal.
2. Enfermedad medible o no medible según RECIST v1.1

Criterios de inclusión específicos de la Parte B

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) recidivante (definido como un diagnóstico histológicamente confirmado de SCLC) con enfermedad avanzada (recurrente o metastásico).
2. Los pacientes deben tener una respuesta confirmada (ya sea PR o CR) a la terapia de platino de primera línea y luego recaer después de completar ese tratamiento. Los pacientes que progresaron durante el tratamiento con platino (resistentes al platino) no pueden participar en el estudio. Se permite el tratamiento previo con inmunoterapia.
3. Ha aceptado la recolección de tejido tumoral de archivo o muestra de biopsia de tumor reciente, si se toma con fines clínicos de rutina al inicio del estudio si el tejido de archivo no está disponible para análisis de biomarcadores moleculares.
4. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
2. Uso de un fármaco en investigación durante los últimos 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Uso del fármaco de tratamiento contra el cáncer ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los medicamentos para los que la vida media de 5 es ≤ 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del tratamiento anterior y la administración del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de ≤ 21 días antes del tratamiento del estudio.
5. No se permite ninguna otra terapia contra el cáncer (excepto la radioterapia local paliativa), la terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente recibe la medicación del estudio. Los pacientes en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador.
6. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días de iniciado el tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquiera de los efectos de cualquier cirugía mayor. No se requiere período de espera después de la colocación de port-a-cath.
7. Toxicidad persistente de grado >1 por terapia previa contra el cáncer (excepto alopecia o anorexia).
8. El paciente tiene una incapacidad para tragar medicamentos orales. Nota: Los pacientes con sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) o que reciben nutrición parenteral total (TPN) no son elegibles.
9. Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento. Debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción.
10. El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores de moderados a potentes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes de la farmacocinética de olaparib dosificación del subestudio y retenida durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. En este estudio está prohibido el uso de sustratos sensibles de CYP3A4, como atorvastatina, simvastatina y lovastatina. Se prohíbe la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio.
12. Se debe tener precaución cuando se administren inhibidores o sustratos de la glicoproteína P (P-gp), sustratos de CYP1A2 con un rango terapéutico estrecho, sustratos sensibles de CYP2C19 o sustratos de CYP2C19 con un rango terapéutico estrecho junto con AZD1775.

12. No se permiten preparaciones a base de hierbas durante todo el estudio, incluidos, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

13. Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes del fármaco del estudio AZD1775 u olaparib.

14. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda anterior o actual o características sugestivas de MDS/AML.

15. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses según lo definido por la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2.

• Angina de pecho inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Infarto agudo del miocardio
• Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación

• Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)

  16. No se debe administrar AZD1775 a pacientes con antecedentes de Torsades des pointes (TdP) a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a la TdP.

  17. Intervalo QTc medio corregido en reposo usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) ≥ 470 ms para pacientes mujeres y ≥ 450 ms para pacientes hombres de 3 electrocardiogramas (ECG) realizados con 2-5 minutos de diferencia al ingreso al estudio o síndrome de QT prolongado congénito. .

  18. Embarazada o amamantando.

  19. Infección activa grave conocida en el momento de la inscripción u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.

  20. Presencia de otros cánceres invasivos activos conocidos.

  21. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.

  22. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (< 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.

  23. Pacientes inmunocomprometidos, p. ej., pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  24 El trasplante alogénico de médula ósea previo o la transfusión de sangre completa sin leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética excluirán a los pacientes de la parte farmacogenética del estudio. Si un paciente se niega a participar en la investigación farmacogenética exploratoria opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio.