AZD1775 in combinazione con Olaparib in pazienti con tumori solidi refrattari

Criteri di inclusione per tutti i pazienti

1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni.
2. Qualsiasi precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

4. Valori di laboratorio al basale entro 7 giorni dall'inizio del/i farmaco/i in studio:

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dL senza trasfusioni negli ultimi 28 giorni

   • Piastrine ≥ 100.000/μL

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche note.
   • Bilirubina sierica entro i limiti normali (WNL) o ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con metastasi epatiche o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN e clearance della creatinina (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Le pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile e le donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione da 2 settimane prima del trattamento in studio e fino a 1 mese dopo l'interruzione del trattamento in studio, non stanno allattando e deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima dell'inizio del trattamento in studio il primo giorno di somministrazione.
6. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi o utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi con uno spermicida) per la durata dell'esposizione al farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile, a meno che il paziente di sesso maschile non si astenga dai rapporti sessuali.
7. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane.

Criteri di inclusione specifici per la parte A

1. Tumore solido refrattario confermato istologicamente per il quale non è disponibile un trattamento noto o stabilito con intento curativo, dopo almeno un ciclo di terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica, inclusa chemioterapia, terapia mirata o terapia ormonale.
2. Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1

Criteri di inclusione specifici per la parte B

1. Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato (SCLC) (definito come diagnosi istologicamente confermata di SCLC) con malattia avanzata (ricorrente o metastatica).
2. I pazienti devono avere una risposta confermata (PR o CR) alla terapia con platino di prima linea e poi avere una ricaduta dopo aver completato tale trattamento. I pazienti che sono progrediti durante il trattamento contenente platino (refrattari al platino) non sono autorizzati a partecipare allo studio. È consentito un precedente trattamento con immunoterapia.
3. Ha acconsentito alla raccolta di tessuto tumorale d'archivio o campione di biopsia tumorale recente, se prelevato per scopi clinici di routine al basale se il tessuto d'archivio non è disponibile per analisi di biomarcatori molecolari.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con un inibitore di PARP.
2. Uso di un farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Uso di farmaci per il trattamento antitumorale ≤ 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della 1a dose del trattamento in studio. Per i farmaci per i quali 5 emivite è ≤ 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento in studio.
4. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi) entro ≤ 21 giorni prima del trattamento in studio.
5. Nessun'altra terapia antitumorale (ad eccezione della radioterapia palliativa locale), terapia biologica o altri nuovi agenti è consentita mentre il paziente sta ricevendo il farmaco in studio. I pazienti in trattamento con analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare a discrezione dello sperimentatore.
6. Procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. I pazienti devono essersi ripresi da uno qualsiasi degli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento del port-a-cath.
7. Tossicità persistente di grado >1 da precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia o anoressia).
8. Il paziente ha l'incapacità di deglutire i farmaci per via orale. Nota: i pazienti con tubo di gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o che ricevono nutrizione parenterale totale (TPN) non sono idonei.
9. Malattia maligna nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate, neurologicamente stabili, definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento. Deve essere sospeso qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
10. Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere sensibili ai substrati del CYP3A4 o ai substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima della farmacocinetica di olaparib dosaggio del sottostudio e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. In questo studio è vietato l'uso di substrati sensibili del CYP3A4, come atorvastatina, simvastatina e lovastatina. La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata.
12. Si deve usare cautela quando si somministrano con AZD1775 inibitori o substrati della glicoproteina P (P-gp), substrati del CYP1A2 con un range terapeutico ristretto, substrati sensibili del CYP2C19 o substrati del CYP2C19 con un range terapeutico ristretto.

12. Durante lo studio non sono consentiti preparati a base di erbe, inclusi ma non limitati a: erba di San Giovanni, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

13. Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione ai componenti del farmaco in studio AZD1775 o olaparib.

14. Pazienti con sindrome mielodisplastica pregressa o in atto/leucemia mieloide acuta o caratteristiche indicative di MDS/AML.

15. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi come definito dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2.

• Angina pectoris instabile
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Infarto miocardico acuto
• Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci

• Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata cronica in assenza di altre anomalie cardiache)

  16. AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di torsione di punta (TdP) a meno che tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla TdP non siano stati corretti.

  17. Intervallo QTc medio corretto a riposo utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) ≥ 470 msec per pazienti di sesso femminile e ≥ 450 msec per pazienti di sesso maschile da 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti a distanza di 2-5 minuti all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo. .

  18. Incinta o allattamento.

  19. Infezione attiva nota grave al momento dell'arruolamento o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio.

  20. Presenza di altri tumori invasivi attivi noti.

  21. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.

  22. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (<3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.

  23. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  24. Il precedente trapianto allogenico di midollo osseo o la trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico escluderà i pazienti dalla parte farmacogenetica dello studio. Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca farmacogenetica esplorativa facoltativa, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio.