AZD1775 in Kombination mit Olaparib bei Patienten mit refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien für alle Patienten

1. Männliche und weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt.
2. Jede vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben.
3. Leistungsstatus (PS)-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

4. Baseline-Laborwerte innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation:

   • ANC ≥ 1500/μl

   • Hämoglobin (Hgb) ≥10 g/dl ohne Transfusion in den letzten 28 Tagen

   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen.
   • Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die zustimmen, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung in Kombination ab 2 Wochen vor Studienbehandlung und bis 1 Monat nach Beendigung der Studienbehandlung anzuwenden, nicht stillen und muss innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und vor Beginn der Studienbehandlung am ersten Tag der Dosierung bestätigt werden.
6. Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Exposition gegenüber dem Studienmedikament und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung auf Barriereverhütung (d. h. Kondome mit einem Spermizid) zu verzichten oder diese zu verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, der männliche Patient verzichtet auf Geschlechtsverkehr.
7. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

Spezifische Einschlusskriterien für Teil A

1. Histologisch bestätigter refraktärer solider Tumor, für den es keine bekannte oder etablierte Behandlung mit kurativer Absicht gibt, nach mindestens einer systemischen Therapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder Hormontherapie.
2. Messbare oder nicht messbare Erkrankung nach RECIST v1.1

Spezifische Einschlusskriterien für Teil B

1. Rezidivierter kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) (definiert als histologisch bestätigte Diagnose von SCLC) mit fortgeschrittener Erkrankung (rezidivierend oder metastasierend).
2. Die Patienten müssen ein bestätigtes Ansprechen (entweder PR oder CR) auf die Platin-Erstlinientherapie haben und nach Abschluss dieser Behandlung einen Rückfall erlitten haben. Patienten, die während einer platinhaltigen Behandlung (platinrefraktär) eine Krankheitsprogression zeigten, dürfen nicht an der Studie teilnehmen. Eine vorherige Behandlung mit Immuntherapie ist zulässig.
3. Hat der Entnahme von archiviertem Tumorgewebe oder einer aktuellen Tumorbiopsieprobe zugestimmt, wenn diese zu routinemäßigen klinischen Zwecken zu Studienbeginn entnommen wurden, wenn archiviertes Gewebe nicht für molekulare Biomarkeranalysen verfügbar ist.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien.

Ausschlusskriterien

1. Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer.
2. Verwendung eines Prüfpräparats während der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der 1. Dosis der Studienbehandlung.
3. Anwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Bei Arzneimitteln, deren 5 Halbwertszeiten ≤ 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung der vorherigen Behandlung und der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich.
4. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von ≤ 21 Tagen vor Studienbehandlung.
5. Während der Patient die Studienmedikation erhält, ist keine andere Krebstherapie (mit Ausnahme der palliativen lokalen Strahlentherapie), eine biologische Therapie oder ein anderer neuartiger Wirkstoff erlaubt. Patienten, die länger als 6 Monate mit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen und können nach Ermessen des Prüfarztes fortfahren.
6. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
7. Anhaltende Toxizität > 1 Grad durch vorherige Krebstherapie (außer Alopezie oder Anorexie).
8. Der Patient kann orale Medikamente nicht schlucken. Hinweis: Patienten mit perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG) oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) sind nicht teilnahmeberechtigt.
9. Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen, definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung. Muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen abgesetzt werden.
10. Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite empfindlich sind oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die 2 Wochen vor der PK von Olaparib nicht abgesetzt werden können Teilstudiendosierung und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausgesetzt.
11. Die Verwendung sensitiver CYP3A4-Substrate wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin ist in dieser Studie verboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten.
12. Vorsicht ist geboten, wenn Inhibitoren oder Substrate von P-Glykoprotein (P-gp), Substrate von CYP1A2 mit einer engen therapeutischen Breite, sensitive Substrate von CYP2C19 oder CYP2C19-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite zusammen mit AZD1775 verabreicht werden.

12. Kräuterpräparate sind während der gesamten Studie nicht erlaubt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma hung), Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Die Patienten sollten die Anwendung dieser pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einstellen.

13. Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Komponenten des Studienmedikaments AZD1775 oder Olaparib.

14. Patienten mit früherem oder aktuellem myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.

15. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2.

• Instabile Angina pectoris
• Herzinsuffizienz
• Akuter Myokardinfarkt
• Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird

• Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)

  16. AZD1775 sollte Patienten mit Torsades des Pointes (TdP) in der Vorgeschichte nicht verabreicht werden, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu TdP beigetragen haben, wurden korrigiert.

  17. Mittleres korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel [QTcF]) ≥ 470 ms für weibliche Patienten und ≥ 450 ms für männliche Patienten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von 2–5 Minuten bei Studieneintritt oder angeborenem Long-QT-Syndrom durchgeführt wurden. .

  18. Schwanger oder stillend.

  19. Schwerwiegende bekannte aktive Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten.

  20. Vorhandensein anderer bekannter aktiver invasiver Krebsarten.

  21. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.

  22. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (< 3 Monate), unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.

  23. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

  24. Frühere allogene Knochenmarktransplantationen oder nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusionen innerhalb von 120 Tagen nach der Genprobenentnahme schließen Patienten aus dem pharmakogenetischen Teil der Studie aus. Lehnt ein Patient die Teilnahme an der optionalen explorativen pharmakogenetischen Forschung ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangene Vorteile. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.