AZD1775 v kombinaci s olaparibem u pacientů s refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení pro všechny pacienty

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Jakákoli předchozí paliativní radiační terapie musí být dokončena alespoň 7 dní před zahájením studovaného léčiva a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby.
3. Skóre stavu výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1.

4. Výchozí laboratorní hodnoty do 7 dnů od zahájení studie léku (léků):

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl bez transfuze za posledních 28 dní

   • Krevní destičky ≥ 100 000/μL

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy.
   • Sérový bilirubin v normálních mezích (WNL) nebo ≤1,5 ​​x ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a clearance kreatininu (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní ženy ve fertilním věku, které souhlasí s užíváním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci od 2 týdnů před studovanou léčbou a do 1 měsíce po ukončení studované léčby, nekojí a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před zahájením studijní léčby první den podávání.
6. Pacienti mužského pohlaví by měli být ochotni abstinovat nebo používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy se spermicidem) po dobu trvání expozice zkoumanému léku a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku, pokud se mužský pacient nezdržuje pohlavního styku.
7. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.

Kritéria zahrnutí specifická pro část A

1. Histologicky potvrzený refrakterní solidní nádor, pro který není známá nebo zavedená léčba s kurativním záměrem, po alespoň jednom cyklu systémové terapie lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění včetně chemoterapie, cílené terapie nebo hormonální terapie.
2. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST v1.1

Kritéria zahrnutí specifická pro část B

1. Recidivující malobuněčný karcinom plic (SCLC) (definovaný jako histologicky potvrzená diagnóza SCLC) s pokročilým onemocněním (recidivující nebo metastatické).
2. Pacienti musí mít potvrzenou odpověď (buď PR nebo CR) na léčbu první linie platinou a poté po dokončení této léčby relabovat. Pacientům, kteří progredovali během léčby obsahující platinu (refrakterní na platinu), není povolen vstup do studie. Předchozí léčba imunoterapií je povolena..
3. Souhlasil s odběrem archivní nádorové tkáně nebo nedávného vzorku biopsie nádoru, pokud byl odebrán pro rutinní klinické účely na začátku, pokud archivní tkáň není k dispozici pro analýzy molekulárních biomarkerů.
4. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba inhibitorem PARP.
2. Použití hodnoceného léku během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dávkou studijní léčby.
3. Použití léku protinádorové léčby ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před 1. dávkou studijní léčby. U léků, u kterých je 5 poločasů ≤ 21 dnů, je vyžadováno minimálně 10 dnů mezi ukončením předchozí léčby a podáním studijní léčby.
4. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů) během ≤ 21 dnů před studijní léčbou.
5. Žádná jiná protirakovinná terapie (kromě paliativní lokální radioterapie), biologická terapie nebo jiné nové činidlo není povolena, dokud pacient dostává studijní medikaci. Pacientům na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu delší než 6 měsíců je umožněn vstup do studie a mohou pokračovat podle uvážení zkoušejícího.
6. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Po umístění port-a-cath není vyžadována žádná čekací doba.
7. Přetrvávající toxicita stupně >1 z předchozí léčby rakoviny (kromě alopecie nebo anorexie).
8. Pacient má neschopnost polykat perorální léky. Poznámka: Pacienti s perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondou (PEG) nebo dostávající celkovou parenterální výživu (TPN) nejsou způsobilí.
9. Známé maligní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku, definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě. Minimálně 14 dní před zařazením do studie musí být vysazeny jakékoli systémové kortikosteroidy pro léčbu mozkových metastáz.
10. Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivé na substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze vysadit 2 týdny před PK olaparibem dávkování v dílčí studii a pozastaveno v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.
11. Použití citlivých substrátů CYP3A4, jako je atorvastatin, simvastatin a lovastatin, je v této studii zakázáno. Současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno.
12. Opatrnosti je třeba při podávání inhibitorů nebo substrátů glykoproteinu P (P-gp), substrátů CYP1A2 s úzkým terapeutickým rozmezím, citlivých substrátů CYP2C19 nebo substrátů CYP2C19 s úzkým terapeutickým rozmezím s AZD1775.

12. Během studie nejsou povoleny rostlinné přípravky, včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studijní léčby.

13. Jakákoli známá přecitlivělost nebo kontraindikace na složky studovaného léku AZD1775 nebo olaparibu.

14. Pacienti s předchozím nebo současným myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo příznaky připomínající MDS/AML.

15. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. třídy.

• Nestabilní angina pectoris
• Městnavé srdeční selhání
• Akutní infarkt myokardu
• Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky

• Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit)

  16. AZD1775 by neměl být podáván pacientům, kteří mají v anamnéze Torsades des pointes (TdP), pokud nebyly upraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k TdP.

  17. Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) ≥ 470 ms pro pacientky a ≥ 450 ms pro pacienty mužského pohlaví ze 3 elektrokardiogramů (EKG) provedených s odstupem 2-5 minut při vstupu do studie nebo vrozeného syndromu dlouhého QT. .

  18. Těhotná nebo kojící.

  19. Závažná známá aktivní infekce v době zařazení do studie nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat studijní léčbu.

  20. Přítomnost dalších známých aktivních invazivních rakovin.

  21. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.

  22. Pacienti, kteří jsou považováni za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (< 3 měsíce) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.

  23. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

  24. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od odběru genetického vzorku vyřadí pacienty z farmakogenetické části studie. Pokud pacient odmítne účast na volitelném explorativním farmakogenetickém výzkumu, nedojde k žádnému postihu ani ztrátě přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie.