AZD1775 kombineret med Olaparib hos patienter med refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier for alle patienter

1. Mandlige og kvindelige patienter ≥ 18 år.
2. Enhver tidligere palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-1.

4. Baseline laboratorieværdier inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidler:

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hæmoglobin (Hgb) ≥10 g/dL uden transfusion inden for de seneste 28 dage

   • Blodplader ≥ 100.000/μL

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis kendte levermetastaser.
   • Serumbilirubin inden for normale grænser (WNL) eller ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med levermetastaser eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN og kreatininclearance (CrCl) ≥ 51 ml/min.
5. Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og fertile kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention i kombination fra 2 uger før undersøgelsesbehandlingen og indtil 1 måned efter ophør af undersøgelsesbehandlingen, ammer ikke, og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen på første doseringsdag.
6. Mandlige patienter bør være villige til at afholde sig fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer med et sæddræbende middel) under varigheden af ​​undersøgelsens lægemiddeleksponering og i 3 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienters kvindelige partnere bør også anvende en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder, medmindre den mandlige patient afholder sig fra samleje.
7. Forventet forventet levetid ≥ 12 uger.

Inklusionskriterier, der er specifikke for del A

1. Histologisk bekræftet refraktær solid tumor, for hvilken der ikke er nogen kendt eller etableret behandling tilgængelig med kurativ hensigt, efter mindst ét ​​forløb med systemisk terapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, inklusive kemoterapi, målrettet terapi eller hormonbehandling.
2. Målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1

Inklusionskriterier, der er specifikke for del B

1. Recidiverende småcellet lungekræft (SCLC) (defineret som en histologisk bekræftet diagnose af SCLC) med fremskreden sygdom (tilbagevendende eller metastatisk).
2. Patienterne skal have et bekræftet respons (enten PR eller CR) på førstelinjes platinbehandling og derefter få tilbagefald efter endt behandling. Patienter, der udviklede sig under platinholdig behandling (platin refraktær), må ikke deltage i undersøgelsen. Forudgående behandling med immunterapi er tilladt..
3. Har accepteret indsamling af arkivtumorvæv eller nylig tumorbiopsiprøve, hvis den tages til rutinemæssige kliniske formål ved baseline, hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt til molekylære biomarkøranalyser.
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.

Eksklusionskriterier

1. Forudgående behandling med en PARP-hæmmer.
2. Brug af et forsøgslægemiddel inden for de seneste 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før 1. dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Brug af lægemiddel mod kræft ≤ 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før 1. dosis af undersøgelsesbehandling. For lægemidler, hvor 5 halveringstider er ≤ 21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af den forudgående behandling og indgivelse af undersøgelsesbehandling.
4. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for ≤ 21 dage før studiebehandling.
5. Ingen anden anti-cancer terapi (undtagen palliativ lokal strålebehandling), biologisk terapi eller andre nye midler er tilladt, mens patienten modtager undersøgelsesmedicin. Patienter i behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog behandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte efter investigatorens skøn.
6. Større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage. Patienterne skal være kommet sig over enhver af virkningerne af enhver større operation. Der kræves ingen ventetid efter anbringelse i port-a-cath.
7. Vedvarende grad >1 toksicitet fra tidligere cancerbehandling (undtagen alopeci eller anoreksi).
8. Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienter med perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN) er ikke kvalificerede.
9. Kendt malignt centralnervesystem (CNS) sygdom, bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser, defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling. Skal være fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før tilmelding.
10. Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, eller for at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før olaparib-PK. underundersøgelsesdosering og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Brugen af ​​følsomme substrater af CYP3A4, såsom atorvastatin, simvastatin og lovastatin, er forbudt i denne undersøgelse. Samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt.
12. Der skal udvises forsigtighed, når inhibitorer eller substrater af P-glycoprotein (P-gp), substrater af CYP1A2 med et snævert terapeutisk område, følsomme substrater af CYP2C19 eller CYP2C19 substrater med et snævert terapeutisk område administreres med AZD1775.

12. Urtepræparater er ikke tilladt under hele undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til: Perikon, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

13. Enhver kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet AZD1775 eller olaparib.

14. Patienter med enten tidligere eller nuværende myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller træk, der tyder på MDS/AML.

15. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2.

• Ustabil angina pectoris
• Kongestiv hjertesvigt
• Akut myokardieinfarkt
• Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin

• Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)

  16. AZD1775 bør ikke gives til patienter, som har en historie med Torsades des pointes (TdP), medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til TdP, er blevet korrigeret.

  17. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen [QTcF]) ≥ 470 msek for kvindelige patienter og ≥ 450 msek for mandlige patienter fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) udført med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsesstart eller medfødt lang QT-syndrom. .

  18. Gravid eller ammende.

  19. Alvorlig kendt aktiv infektion på tidspunktet for indskrivningen eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage undersøgelsesbehandling.

  20. Tilstedeværelse af andre kendte aktive invasive kræftformer.

  21. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.

  22. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (< 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.

  23. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).

  24. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter genetisk prøvetagning vil udelukke patienter fra den farmakogenetiske del af undersøgelsen. Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie sonderende farmakogenetiske forskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.