AZD1775 gecombineerd met Olaparib bij patiënten met refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria voor alle patiënten

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar.
2. Alle eerdere palliatieve bestralingstherapie moet ten minste 7 dagen vóór de start van de onderzoeksmedicatie zijn voltooid en de patiënten moeten vóór de start van de studiebehandeling hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0-1.

4. Baseline laboratoriumwaarden binnen 7 dagen na start van de studiemedicatie(s):

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobine (Hgb) ≥10 g/dL zonder transfusie in de afgelopen 28 dagen

   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μl

   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN of ≤ 5 x ULN indien levermetastasen bekend zijn.
   • Serumbilirubine binnen de normale limieten (WNL) of ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met levermetastasen, of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met directe bilirubine WNL bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN en creatinineklaring (CrCl) ≥ 51 ml/min
5. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden en vruchtbare vrouwen die zwanger kunnen worden en die ermee instemmen twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie te gebruiken vanaf 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling en tot 1 maand na stopzetting van de studiebehandeling, geven geen borstvoeding, en moet binnen 28 dagen na de studiebehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en vóór aanvang van de studiebehandeling op de eerste dag van dosering worden bevestigd.
6. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn zich te onthouden of barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. condooms met een zaaddodend middel) voor de duur van de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden, tenzij de mannelijke patiënt zich onthoudt van geslachtsgemeenschap.
7. Voorspelde levensverwachting ≥ 12 weken.

Specifieke opnamecriteria voor deel A

1. Histologisch bevestigde refractaire solide tumor waarvoor geen bekende of gevestigde behandeling beschikbaar is met curatieve intentie, na ten minste één kuur systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, waaronder chemotherapie, gerichte therapie of hormonale therapie.
2. Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v1.1

Specifieke opnamecriteria voor deel B

1. Recidiverende kleincellige longkanker (SCLC) (gedefinieerd als een histologisch bevestigde diagnose van SCLC) met gevorderde ziekte (terugkerend of gemetastaseerd).
2. Patiënten moeten een bevestigde respons (ofwel PR of CR) hebben op eerstelijns platinatherapie en vervolgens terugvallen na voltooiing van die behandeling. Patiënten die progressie vertoonden tijdens een platinabevattende behandeling (platina-refractair) mogen niet deelnemen aan het onderzoek. Voorafgaande behandeling met immunotherapie is toegestaan.
3. Heeft ingestemd met het verzamelen van gearchiveerd tumorweefsel of recent tumorbiopsiemonster, indien genomen voor routinematige klinische doeleinden bij baseline als gearchiveerd weefsel niet beschikbaar is voor moleculaire biomarkeranalyses.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.

Uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer.
2. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel gedurende de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de 1e dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Gebruik van kankerbehandelingsmedicijn ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de 1e dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor geneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden ≤ 21 dagen zijn, is een minimum van 10 dagen vereist tussen het beëindigen van de eerdere behandeling en het toedienen van de onderzoeksbehandeling.
4. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen) binnen ≤ 21 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
5. Geen enkele andere antikankertherapie (behalve palliatieve lokale radiotherapie), biologische therapie of ander nieuw middel is toegestaan ​​terwijl de patiënt studiemedicatie krijgt. Patiënten die gedurende meer dan 6 maanden worden behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen, mogen deelnemen aan het onderzoek en kunnen dit naar goeddunken van de onderzoeker voortzetten.
6. Grote chirurgische ingrepen ≤ 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen. Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie. Geen wachttijd nodig na port-a-cath plaatsing.
7. Aanhoudende Graad >1 toxiciteit door eerdere kankertherapie (behalve alopecia of anorexia).
8. Patiënt heeft een onvermogen om orale medicatie door te slikken. Opmerking: patiënten met een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of die totale parenterale voeding (TPN) krijgen, komen niet in aanmerking.
9. Bekende maligne ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen, gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na de behandeling. Moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen systemische corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen.
10. Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, of dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die 2 weken voorafgaand aan de PK van olaparib niet kunnen worden stopgezet substudiedosering en onthouden tijdens de studie tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Het gebruik van gevoelige substraten van CYP3A4, zoals atorvastatine, simvastatine en lovastatine, is in dit onderzoek verboden. Gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden.
12. Voorzichtigheid is geboden wanneer remmers of substraten van P-glycoproteïne (P-gp), substraten van CYP1A2 met een smal therapeutisch bereik, gevoelige substraten van CYP2C19 of CYP2C19-substraten met een smal therapeutisch bereik worden toegediend met AZD1775.

12. Kruidenpreparaten zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan, inclusief maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto en ginseng. Patiënten moeten stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

13. Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel AZD1775 of olaparib.

14. Patiënten met eerder of huidig ​​myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of kenmerken die wijzen op MDS/AML.

15. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2.

• Instabiele angina pectoris
• Congestief hartfalen
• Acuut myocardinfarct
• Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie

• Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)

  16. AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades des pointes (TdP), tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan TdP zijn gecorrigeerd.

  17. Gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule [QTcF]) ≥ 470 msec voor vrouwelijke patiënten en ≥ 450 msec voor mannelijke patiënten vanaf 3 elektrocardiogrammen (ECG's) uitgevoerd met een tussenpoos van 2-5 minuten bij aanvang van het onderzoek of congenitaal lang QT-syndroom. .

  18. Zwanger of borstvoeding.

  19. Ernstige bekende actieve infectie op het moment van inschrijving, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om studiebehandeling te krijgen zou belemmeren.

  20. Aanwezigheid van andere bekende actieve invasieve kankers.

  21. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.

  22. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (< 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.

  23. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  24. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na genetische monsterafname zal patiënten uitsluiten van het farmacogenetische deel van de studie. Als een patiënt weigert deel te nemen aan het optionele verkennend farmacogenetisch onderzoek, volgt er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.