AZD1775 combinado com olaparibe em pacientes com tumores sólidos refratários

Critérios de inclusão para todos os pacientes

1. Pacientes do sexo masculino e feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Qualquer radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo.
3. Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

4. Valores laboratoriais basais dentro de 7 dias após o início do(s) medicamento(s) do estudo:

   • ANC ≥ 1500/μL

   • Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL sem transfusão nos últimos 28 dias

   • Plaquetas ≥ 100.000/μL

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas.
   • Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com metástases hepáticas, ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN e depuração de creatinina (CrCl) ≥ 51 mL/min
5. Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação de 2 semanas antes do tratamento do estudo e até 1 mês após a descontinuação do tratamento do estudo, não estão amamentando e deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do início do tratamento do estudo no primeiro dia de dosagem.
6. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster ou usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos com espermicida) durante a exposição ao medicamento do estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar, a menos que o paciente do sexo masculino esteja se abstendo de relações sexuais.
7. Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas.

Critérios de inclusão específicos para a Parte A

1. Tumor sólido refratário histologicamente confirmado para o qual não há tratamento conhecido ou estabelecido disponível com intenção curativa, após pelo menos um curso de terapia sistêmica para doença localmente avançada ou metastática, incluindo quimioterapia, terapia direcionada ou terapia hormonal.
2. Doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v1.1

Critérios de inclusão específicos para a Parte B

1. Câncer de pulmão de pequenas células recidivante (CPPC) (definido como um diagnóstico confirmado histologicamente de SCLC) com doença avançada (recorrente ou metastática).
2. Os pacientes devem ter uma resposta confirmada (PR ou CR) à terapia de platina de primeira linha e, em seguida, recidivar após a conclusão desse tratamento. Os pacientes que progrediram durante o tratamento contendo platina (refratários à platina) não podem entrar no estudo. O tratamento prévio com imunoterapia é permitido.
3. Concordou com a coleta de tecido tumoral de arquivo ou amostra recente de biópsia de tumor, se coletada para fins clínicos de rotina na linha de base, se o tecido de arquivo não estiver disponível para análises de biomarcadores moleculares.
4. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio com um inibidor de PARP.
2. Uso de um medicamento experimental durante os últimos 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da 1ª dose do tratamento do estudo.
3. Uso de medicamento de tratamento anticâncer ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da 1ª dose do tratamento do estudo. Para medicamentos para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento do estudo.
4. Radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de ≤ 21 dias antes do tratamento do estudo.
5. Nenhuma outra terapia anticancerígena (exceto radioterapia local paliativa), terapia biológica ou outro novo agente é permitida enquanto o paciente estiver recebendo a medicação do estudo. Pacientes em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador.
6. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer um dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath.
7. Toxicidade persistente de Grau > 1 de terapia anterior contra o câncer (exceto alopecia ou anorexia).
8. O paciente tem uma incapacidade de engolir medicamentos orais. Nota: Pacientes com tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou recebendo nutrição parenteral total (TPN) não são elegíveis.
9. Doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC), exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis, definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento. Deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
10. O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis aos substratos do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou serem inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes da farmacocinética com olaparibe dosagem do subestudo e retida durante todo o estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
11. O uso de substratos sensíveis do CYP3A4, como atorvastatina, sinvastatina e lovastatina são proibidos neste estudo. A coadministração de aprepitanto ou fosaprepitanto durante este estudo é proibida.
12. Deve-se ter cautela quando inibidores ou substratos da glicoproteína P (P-gp), substratos do CYP1A2 com faixa terapêutica estreita, substratos sensíveis do CYP2C19 ou substratos do CYP2C19 com faixa terapêutica estreita são administrados com AZD1775.

12. Preparações à base de ervas não são permitidas durante o estudo, incluindo, mas não se limitando a: erva de São João, kava, efedrina (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

13. Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos componentes do medicamento do estudo AZD1775 ou olaparibe.

14. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda anterior ou atual ou características sugestivas de SMD/LMA.

15. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2.

• Angina de peito instável
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Infarto agudo do miocárdio
• Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação

• Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)

  16. O AZD1775 não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades des pointes (TdP), a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para TdP tenham sido corrigidos.

  17. Média do intervalo QTc corrigido em repouso usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) ≥ 470 ms para pacientes do sexo feminino e ≥ 450 ms para pacientes do sexo masculino de 3 eletrocardiogramas (ECGs) realizados com 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito. .

  18. Grávida ou amamentando.

  19. Infecção ativa grave conhecida no momento da inscrição, ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.

  20. Presença de outros cânceres invasivos ativos conhecidos.

  21. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.

  22. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (< 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.

  23. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

  24. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos dentro de 120 dias da coleta de amostra genética excluirá os pacientes da parte farmacogenética do estudo. Se um paciente se recusar a participar da pesquisa farmacogenética exploratória opcional, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo.