AZD1775 в сочетании с олапарибом у пациентов с рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения для всех пациентов

1. Пациенты мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Любая предыдущая паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние работоспособности (PS) оценка 0-1.

4. Исходные лабораторные показатели в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата(ов):

   • ANC ≥ 1500/мкл

   • Гемоглобин (Hgb) ≥10 г/дл без переливания за последние 28 дней

   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если известны метастазы в печень.
   • Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) или ≤1,5 ​​x ULN у пациентов с метастазами в печень, или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN и клиренс креатинина (CrCl) ≥ 51 мл/мин
5. Женщины-пациенты, не способные к деторождению, и женщины детородного возраста, способные к деторождению, которые соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции в комбинации за 2 недели до начала исследуемого лечения и до 1 месяца после прекращения исследуемого лечения, не кормят грудью и должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и подтвержден до начала исследуемого лечения в первый день приема препарата.
6. Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы со спермицидом) в течение всего времени воздействия исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению, за исключением случаев, когда пациент-мужчина воздерживается от полового акта.
7. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

Критерии включения, характерные для части A

1. Гистологически подтвержденная рефрактерная солидная опухоль, для которой нет известного или установленного лечения, доступного с целью излечения, после как минимум одного курса системной терапии местно-распространенного или метастатического заболевания, включая химиотерапию, таргетную терапию или гормональную терапию.
2. Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1

Критерии включения, характерные для части B

1. Рецидив мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) (определяемый как гистологически подтвержденный диагноз МРЛ) с прогрессирующим заболеванием (рецидивирующим или метастатическим).
2. Пациенты должны иметь подтвержденный ответ (либо PR, либо CR) на терапию платиной первой линии, а затем рецидив после завершения этого лечения. Пациенты с прогрессированием заболевания во время лечения препаратами платины (резистентность к платине) не допускаются к участию в исследовании. Допускается предварительное лечение иммунотерапией.
3. Дал согласие на сбор архивной опухолевой ткани или образца недавней биопсии опухоли, если они были взяты для рутинных клинических целей на исходном уровне, если архивная ткань недоступна для анализа молекулярных биомаркеров.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.

Критерий исключения

1. Предварительное лечение ингибитором PARP.
2. Использование исследуемого препарата в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до 1-й дозы исследуемого препарата.
3. Использование противоракового препарата ≤ 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до 1-й дозы исследуемого препарата. Для препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤ 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и назначением исследуемого лечения.
4. Лучевая терапия (за исключением паллиативных целей) в течение ≤ 21 дня до исследуемого лечения.
5. Никакая другая противораковая терапия (за исключением паллиативной местной лучевой терапии), биологическая терапия или другие новые агенты не разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство. Пациенты, получающие лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
6. Обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. Пациенты должны оправиться от любого из последствий любой серьезной операции. После установки катетера не требуется период ожидания.
7. Стойкая токсичность > 1 степени после предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции или анорексии).
8. Больной не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациенты с чрескожной эндоскопической гастростомой (ЧЭГ) или получающие полное парентеральное питание (ППП) не подходят.
9. Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения. Необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до регистрации.
10. Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до фармакокинетики олапариба. дозу подисследования и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата.
11. Использование чувствительных субстратов CYP3A4, таких как аторвастатин, симвастатин и ловастатин, в этом исследовании запрещено. Одновременное применение апрепитанта или фосапрепитанта в ходе этого исследования запрещено.
12. Следует соблюдать осторожность при введении ингибиторов или субстратов P-гликопротеина (P-gp), субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим диапазоном, чувствительных субстратов CYP2C19 или субстратов CYP2C19 с узким терапевтическим диапазоном вместе с AZD1775.

12. Во время исследования не допускаются растительные препараты, в том числе, помимо прочего: зверобой, кава, эфедра (ма хунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Пациентам следует прекратить прием этих растительных препаратов за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

13. Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата AZD1775 или олапариба.

14. Пациенты с предшествующим или текущим миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.

15. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2.

• Нестабильная стенокардия
• Хроническая сердечная недостаточность
• Острый инфаркт миокарда
• Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами

• Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией, контролируемой по частоте, при отсутствии других сердечных аномалий)

  16. AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» (TdP) в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствующие развитию TdP.

  17. Среднее значение скорректированного интервала QTc в состоянии покоя с использованием формулы Фридериции [QTcF]) ≥ 470 мс для пациентов женского пола и ≥ 450 мс для пациентов мужского пола по 3 электрокардиограммам (ЭКГ), выполненным с интервалом 2–5 минут при включении в исследование или врожденному синдрому удлиненного интервала QT. .

  18. Беременность или кормление грудью.

  19. Серьезная активная инфекция, известная на момент включения, или другое серьезное фоновое заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.

  20. Наличие других известных активных инвазивных раков.

  21. Психологические, семейные, социологические или географические условия, не позволяющие соблюдать протокол.

  22. Пациенты считали, что у них низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (< 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.

  23. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

  24. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или переливание цельной крови, не обедненной лейкоцитами, в течение 120 дней после сбора генетического образца исключают пациентов из фармакогенетической части исследования. Если пациент отказывается от участия в необязательном предварительном фармакогенетическом исследовании, для него не будет штрафа или потери пользы. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.