AZD1775 associé à l'olaparib chez les patients atteints de tumeurs solides réfractaires

Critères d'inclusion pour tous les patients

1. Patients masculins et féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début des médicaments à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude.
3. Score de l'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

4. Valeurs de laboratoire de base dans les 7 jours suivant l'initiation du ou des médicaments à l'étude :

   • NAN ≥ 1 500/μL

   • Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL sans transfusion au cours des 28 derniers jours

   • Plaquettes ≥ 100 000/μL

   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN si métastases hépatiques connues.
   • Bilirubine sérique dans les limites normales (WNL) ou ≤ 1,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques, ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 51 mL/min
5. Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer et les femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces en association à partir de 2 semaines avant le traitement de l'étude et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement de l'étude, n'allaitent pas, et doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le début du traitement à l'étude le premier jour de l'administration.
6. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à s'abstenir ou à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs avec un spermicide) pendant la durée de l'exposition au médicament à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer, à moins que le patient masculin ne s'abstienne de rapports sexuels.
7. Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines.

Critères d'inclusion spécifiques à la partie A

1. Tumeur solide réfractaire confirmée histologiquement pour laquelle il n'existe aucun traitement connu ou établi à visée curative, après au moins un traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique, y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une hormonothérapie.
2. Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v1.1

Critères d'inclusion spécifiques à la partie B

1. Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) récidivant (défini comme un diagnostic histologiquement confirmé de SCLC) avec une maladie avancée (récurrente ou métastatique).
2. Les patients doivent avoir une réponse confirmée (RP ou RC) au traitement à base de platine de première intention, puis rechuter après avoir terminé ce traitement. Les patients qui ont progressé pendant le traitement contenant du platine (réfractaire au platine) ne sont pas autorisés à participer à l'étude. Un traitement préalable par immunothérapie est autorisé.
3. A accepté la collecte de tissus tumoraux d'archives ou d'échantillons de biopsie tumorale récente, s'ils sont prélevés à des fins cliniques de routine au départ si les tissus d'archives ne sont pas disponibles pour les analyses de biomarqueurs moléculaires.
4. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.

Critère d'exclusion

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.
2. Utilisation d'un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la 1ère dose du traitement à l'étude.
3. Utilisation d'un médicament de traitement anticancéreux ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la 1ère dose du traitement à l'étude. Pour les médicaments pour lesquels 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement antérieur et l'administration du traitement à l'étude est requis.
4. Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les ≤ 21 jours avant le traitement de l'étude.
5. Aucune autre thérapie anticancéreuse (à l'exception de la radiothérapie locale palliative), thérapie biologique ou autre agent nouveau n'est autorisée pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude. Les patients sous traitement analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent continuer à la discrétion de l'investigateur.
6. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Les patients doivent avoir récupéré de l'un des effets de toute intervention chirurgicale majeure. Aucune période d'attente requise après le placement du port-a-cath.
7. Toxicité persistante de grade> 1 due à un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie ou anorexie).
8. Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux. Remarque : Les patients porteurs d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevant une nutrition parentérale totale (NPT) ne sont pas éligibles.
9. Maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables, définies comme des métastases ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement. Doit être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
10. Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant l'olaparib PK posologie de la sous-étude et suspendue tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A4, tels que l'atorvastatine, la simvastatine et la lovastatine, est interdite dans cette étude. La co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite.
12. La prudence s'impose lorsque des inhibiteurs ou des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), des substrats du CYP1A2 à marge thérapeutique étroite, des substrats sensibles du CYP2C19 ou des substrats du CYP2C19 à marge thérapeutique étroite sont administrés avec AZD1775.

12. Les préparations à base de plantes ne sont pas autorisées tout au long de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma hung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

13. Toute hypersensibilité ou contre-indication connue aux composants du médicament à l'étude AZD1775 ou olaparib.

14. Patients présentant un syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde ou présentant des caractéristiques évoquant un SMD/LAM.

15. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2.

• Angine de poitrine instable
• Insuffisance cardiaque congestive
• Infarctus aigu du myocarde
• Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments

• Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)

  16. L'AZD1775 ne doit pas être administré aux patients qui ont des antécédents de torsades des pointes (TdP) à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué au TdP aient été corrigés.

  17. Intervalle QTc corrigé moyen au repos en utilisant la formule de Fridericia [QTcF]) ≥ 470 msec pour les femmes et ≥ 450 msec pour les hommes à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) effectués à 2-5 minutes d'intervalle à l'entrée dans l'étude ou syndrome du QT long congénital. .

  18. Enceinte ou allaitante.

  19. Infection active grave connue au moment de l'inscription, ou autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude.

  20. Présence d'autres cancers invasifs actifs connus.

  21. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole.

  22. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (< 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.

  23. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

  24. Une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou une transfusion de sang total non appauvri en leucocytes dans les 120 jours suivant le prélèvement de l'échantillon génétique exclura les patients de la partie pharmacogénétique de l'étude. Si un patient refuse de participer à la recherche pharmacogénétique exploratoire facultative, il n'y aura aucune pénalité ni perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.