含和不含 Ribociclib 的恩杂鲁胺用于保留 RB 表达的转移性、去势抵抗、化疗初治前列腺癌

纳入标准：

1. 愿意并能够为个人健康信息的发布提供书面知情同意和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可以包含在知情同意中，也可以单独获得。 在任何筛选程序之前必须获得同意和 HIPPA 授权。
2. 18岁及以上的男性
3. 前列腺癌的组织学或细胞学证据

4. 记录在案的进展性 mCRPC 至少基于以下标准之一：

   • PSA 进展定义为超过基线值增加 25%，绝对值增加至少 2 ng/mL，由另一个 PSA 水平确认，间隔至少 1 周，最小 PSA 为 2 ng/mL。
   • 软组织进展定义为所有目标病灶的 LD 总和增加 ≥ 20%，基于自治疗开始以来的最小 LD 总和或出现一个或多个新病灶。
   • 通过骨扫描显示骨病（可评估疾病）或（新骨病变）的进展。

7) 睾酮 < 50 ng/dL。 如果患者未接受睾丸切除术，则必须继续使用 LHRH 类似物（激动剂或拮抗剂）进行主要雄激素剥夺 8) ECOG 体能状态为 0-1 9) 长期（>6 个月）抗雄激素治疗（例如氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特）将需要停用抗雄激素药物 4 周（洗脱期），并显示停用抗雄激素药物后疾病进展的证据。 接受抗雄激素治疗 6 个月或更短时间的患者需要在入组前停止抗雄激素治疗（不需要清除期）。

10) 患者有足够的骨髓和器官功能，如以下实验室值所定义：

• 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
• 血小板 (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L。
• 血红蛋白 (HGB) ≥ 9 g/dl。
• 钾 (K)、总钙 (CA)（针对血清白蛋白校正）、镁、钠 (NA) 和磷在该机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正至正常范围内。
• INR≤1.5。
• 血清肌酐 (CREAT) ≤ 1.5 mg/dL 或肌酸清除率 > 50 mL/min。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST 仍必须≤ 2.5 x ULN。 患有肝转移且 AST/ALT 超过此限制的患者将不会被纳入。

• 总血清胆红素≤ 1.5 x ULN；或总胆红素 (TBILI) ≤ 3.0 x ULN，且直接胆红素在正常范围内，且患有吉尔伯特综合征。

  11) ribociclib 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 男性必须同意在入组前、研究参与期间以及此后至少 3 个月内使用充分的避孕措施。

  12) 必须能够在不压碎、溶解或咀嚼片剂的情况下服用口服药物。

排除标准：

1. 既往暴露于醋酸阿比特龙或其他特异性 CYP-17 抑制剂。 如果在初始方案治疗前至少停止 6 个月，则允许在去势敏感环境中给予醋酸阿比特龙。
2. 之前接触过恩杂鲁胺或其他研究性 AR 定向治疗
3. 之前的化疗。
4. 在入组后 12 周内使用锶 89、钐或镭 223 进行过同位素治疗。
5. 入组后 4 周内服用抗真菌剂（伊曲康唑、氟康唑等）或因入组 4 周以上给药而导致的 AE 未恢复。
6. 垂体或肾上腺功能障碍、活动性或有症状的病毒性肝炎或慢性肝病的病史。
7. 已知有症状的脑转移。
8. 使用任何禁用的伴随药物：免疫疗法、5 α 还原酶抑制剂、螺内酯、己烯雌酚 (DES)、酮康唑、针对 AR 的新型药物。 注意：由于药物相互作用的可能性，必须记录所有其他药物、非处方药或替代疗法的同时使用。 如果患者正在服用任何与 CYP450 系统相互作用的药物，应提醒主要研究者。
9. 先前治疗的治疗相关毒性 > 2 级。
10. 周围神经病变 > 2
11. 对 ribociclib 或与 ribociclib 具有相似化学或生物成分的化合物过敏史，包括对花生和大豆或其他用聚山梨醇酯 80 配制的药物；或恩杂鲁胺。 所有草药、替代品和食品补充剂（即 PC-Spes、锯棕榈、圣约翰草等）。 他们必须在注册前停止。 患者可以继续服用每日复合维生素、钙和维生素 D。
12. 方案治疗期间的计划手术或放射治疗，
13. 试验期间禁止使用激素作用剂（包括 DES、醛固酮和螺内酯，但不包括 GnRH 激动剂或拮抗剂），并且必须在入组前停止。 这些药剂中的任何一种都不需要清除期。
14. 在方案治疗期间开始双膦酸盐/狄诺塞麦治疗。 入组前不少于 4 周开始服用稳定剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦的患者可以继续服用这种药物。 注意：在方案治疗期间，将允许开始双膦酸盐/狄诺塞麦治疗以治疗骨质疏松症或预防骨骼相关事件 (SRE)。
15. 患者在入组后 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。
16. 患者有可能显着改变研究药物吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
17. 患者有已知的 HIV 感染史（检测不是强制性的）。
18. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险、禁忌患者参与临床研究或影响对方案的依从性（例如，慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗的活动性肝炎）或不受控制的真菌、细菌或病毒感染等）。

19. 患者患有临床上显着的、不受控制的心脏病和/或近期事件，包括以下任何一项：

    • 入组前 12 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
    • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
    • 有记录的心肌病
    • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定患者的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
    • 入组前 12 个月内有任何心律失常史，例如室性、室上性、结性心律失常或传导异常。
    • QTc 延长或 50 岁以下不明原因猝死的家族史。
    • 筛查 12 导联心电图时，出现以下任何心脏参数：心动过缓（静息时心率 < 50 次）、心动过速（静息时心率 > 90 次）、PR 间期 > 220 毫秒、QRS 间期 >109 毫秒或 QTcF >450 毫秒. 先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史。
    • 收缩压 (SBP) >160 mmHg 或 <90 mmHg。
    • 筛选时心电图或脉搏心动过缓（静息时心率 < 50）
20. 筛选时，无法确定 ECG 上的 QTcF 间期（即：不可读或不可解释）或 QTcF >450 毫秒（使用 Fridericia 校正）。 全部由筛选心电图确定（三次心电图的平均值）

21. 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在入组前 7 天停药：

    • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子。
    • 具有狭窄的治疗窗并且主要通过 CYP3A4/5 代谢。
    • 这具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险。
    • 草药制剂/药物，膳食补充剂

22. 患者目前正在接受或在入组前不到 2 周内接受了全身性皮质类固醇，或者尚未从此类治疗的副作用中完全恢复。

    • 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）
23. 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
24. 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参加过先前研究的患者。
25. 入组前接受过≤ 4 周的放射治疗或≤ 2 周的姑息性有限野放疗，并且尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）恢复到 1 级或更好和/或 ≥ 30 的患者% 的骨髓被照射。

26. 中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，除非他们满足以下所有标准：

    • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到入组至少 4 周
    • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移
27. 患者在入组前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
28. 患者尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 <1 级（此标准的例外情况：允许任何级别的脱发患者进入研究）。
29. Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者。
30. 患者有不遵守医疗方案或无法同意的历史。
31. 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 30 天内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。